重度脓毒症患者的免疫增强治疗临床研究(2)
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[Key words] Severe sepsis; Thymosin α1; Cellular immunity; Randomized controlled trials
脓毒症(sepsis)目前仍然是导致全世界ICU患者发病率和死亡率最高的原因，2006年欧洲多中心调查显示ICU脓毒症患病率为37.4%[1]，在美国每年用于脓毒症的治疗费用达167亿美元[2]；国内重度脓毒症的发病率为8.68%，死亡率为44.70%[3]。因此，脓毒症的防治是临床亟待解决的重大课题。免疫调节治疗脓毒症是目前的研究热点之一，但国际脓毒症治疗指南均未涉及免疫调理内容，即免疫刺激治疗并非必不可少的，而早在2004年林洪远等[4]就提出使用乌司他丁联合胸腺肽α1行“抗炎/免疫刺激”治疗改善脓毒症、多器官功能衰竭患者免疫状态的设想。目前临床上治疗重度脓毒症时通常是对所有患者均给予免疫增强剂治疗，本研究探讨了免疫增强治疗对重度脓毒症患者免疫状态的影响及何种免疫状态下疗效更佳。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年2月~2011年2月我院呼吸内科及监护病房收治的重度脓毒症患者135例，主要原发感染部位情况为：下呼吸道感染80例，消化道感染20例，切口感染3例，血液感染14例，泌尿道感染12例，颅内感染1例，其他5例。入选标准和脓毒症确诊标准：重度脓毒症患者入选。脓毒症诊断依据：参照1992年美国胸科医师协会/危重病医学会及2001年国际脓毒症定义会议制订标准[5-6]。重度脓毒症诊断依据：脓毒症伴发急性器官功能障碍。器官功能障碍诊断依据2001年国际脓毒症定义会议文献[6]标准。排除标准：①怀孕或哺乳；②年龄<18岁；③基础疾病预后恶劣，并可能成为患者死亡的主要原因；④恶性肿瘤终末期；⑤自身免疫性疾病；⑥使用激素治疗者；⑦有肝、肺、肾、骨髓等移植史；⑧使用其他影响免疫功能药物者；⑨治疗不足24 h死亡或放弃治疗者。
1.2方法
本研究为前瞻性、随机、对照临床研究设计。所有入选患者根据CD4+T淋巴细胞绝对计数标准分为两组：免疫功能正常组(CD4+T淋巴细胞计数≥410 cells/μl)和免疫功能低下组(CD4+T淋巴细胞绝对计数<410 cells/μl)；免疫功能正常组不纳入研究，免疫功能低下组以数值随机号再随机分成两组：治疗组和对照组。治疗组采用α1胸腺肽治疗(迈普新，成都地奥制药有限公司，1.6 mg/d，连续7 d)+经典SSC治疗，对照组采用经典SSC治疗。免疫功能低下组中的治疗组分三组行亚组分析：轻度低下组(350 cells/μl≤CD4+T淋巴细胞数<410 cells/μl)；中度低下组(200 cells/μl
数据收集：入选所有患者立即检测T淋巴细胞绝对计数(包括CD3+/CD3+CD4+/CD3+CD8+T细胞计数及CD4+/CD8+比例)和单核细胞CD14+人白细胞相关抗原-DR(HLA-DR)，用统一设计的调查表收集患者资料，包括年龄、性别、原发病、脓毒症原发感染部位等；分别记录住院期间患者各项急性生理变量指标，入组时进行慢性健康状况评分(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭估计(SOFA)评分。两组患者于治疗后第3天、第7天检测HLA-DR和T淋巴细胞绝对计数。
T淋巴细胞绝对计数表达和HLA-DR测定方法：采用流式细胞仪术检测。试剂CD4FITC/CD8PE/CD3PeCy5、CD45APC及溶血素购自美国Coulter-Immunotech公司，TruCount管购自美国BD公司(Becton，Dickinson and Company)；仪器采用美国BD公司FACS Vantage流式细胞仪。参考彭庭海等[7]及美国BD公司提供参考值确定CD3+/CD3+CD4+/CD3+CD8+T细胞计数及CD4+/CD8+比例正常值范围分别为690~2 540 cells/μl；410~1 590 cells/μl；190~1 140 cells/μl； 0.9~3.6。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0软件包进行统计学处理。统计描述计量资料中呈正态分布以均数±标准差(x±s)表示。治疗组和对照组间比较分析采用t检验；治疗组三个亚组间治疗前后对比用方差分析，两两比较采用LSD-t检验或者Bonferroni法；非正态分布资料比较则采用Wilcoxon秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 入选者分组情况
所有入选患者病原学培养阳性占48.1%(65/135)，行T淋巴细胞绝对计数测定后发现37.0%(50/135)的患者CD4+T淋巴细胞计数≥410 cells/μl，63.0%(85/135)的患者CD4+T细胞淋巴计数<410 cells/μl纳入研究；其中，治疗组43例，对照组42例，但治疗组1例放弃治疗，对照组2例病例资料缺失均被剔除；最终治疗组42例，对照组40例纳入初始分析比较，治疗组中免疫功能轻度低下组16例、中度低下组14例、重度低下组12例。
2.2 一般资料比较
两组患者在性别、年龄、APACHEⅡ评分和SOFA评分等一般指标方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
2.3 两组患者免疫指标结果比较
在研究观察期间内，各组单核细胞CD14+HLA-DR和T淋巴细胞计数均呈上升趋势，但对照组仅治疗后7 d CD3+明显升高；治疗组治疗后7 d HLA-DR、CD3+、CD4+和CD8+均明显增高，且7 d HLA-DR、CD3+、和CD8+较3 d HLA-DR、CD3+和CD8+增高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。与对照组同期比较，治疗组治疗后3 d CD3+、7 d HLA-DR、CD4+和CD8+均增高，7 d CD3+则明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；而CD4+/CD8+比值无明显变化。见表2。
2.4 治疗组亚组间免疫指标结果比较
各亚组单核细胞CD4+HLA-DR和T淋巴细胞计数均呈上升趋势 ......
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