心肌缺血期应用环孢素A对大鼠心肌功能的影响(3)
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CS组与IR组比较发现，再灌注30、60、120、180 min时，LVSPmax(P=0.033、0.001、0、0)显著降低。再灌注120、180 min时±dp/dtmax(P=0.046、0.020和P=0.015、0.025)显著降低。
CS组与RP组比较发现，再灌注60、120、180 min时，LVSPmax(P=0.012、0、0)显著降低。再灌注60 min时-dp/dtmax(P=0.026)、再灌注180 min时±dp/dtmax低于RP组(P=0.014/0.012)。见表1。
2.3 心肌HE染色比较
Sham组见轻度间质出血，心肌略水肿。IR组、RP组均可见心肌组织水肿、间质出血，炎症细胞浸润、少数心肌细胞变性坏死等。IR心肌全层均有坏死表现，心外膜下心肌水肿，RP组心肌组织的水肿、炎症细胞浸润等病理改变均较IR组有所减轻。CS组除上述表现为还存在严重心肌组织水肿，部分心肌横纹消失。见图2。
2.4 心梗范围的计算
四组分别有5、6、7、5只大鼠心脏标本进行心肌缺血范围及心梗范围计算。各组大鼠体重及左室心肌危险区域(缺血范围)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。RP组心梗范围显著小于IR组(P=0.001)、CS组(P=0.043)，CS组显著小于IR组(P=0.026)，差异均有统计学意义。见图3。
3 讨论
mPTP开放是心肌IRI的重要机制之一[7]。免疫抑制剂CsA作为mPTP特异性抑制剂，可以特异性结合在细胞内位于线粒体基质的结合蛋白CyP-D，由Ca2+触发后与ANT结合，抑制mPTP的开放。采用CsA预处理可以抑制线粒体通透性转换的发生，减轻心脏的再灌注损伤。
本实验发现，在心肌缺血期注射CsA后，与IR组比较，RA评分显著降低，心梗范围显著减小，但对心脏舒缩功能的有益作用不显著。与RP组比较发现，两种方式减少RA的作用相当，但心肌舒缩功能显著下降，心梗范围显著增大。说明CsA在心肌缺血期的应用具有一定的心肌保护作用，主要表现为可以减少RA的发生。
RA发生的根本原因是折返激动和触发活动，其电生理机制包括再灌流重新形成折返通道，室颤阈值降低，心肌自律性增强等。应用CsA具有减少RA的作用，其机制可能有①Mg2+向细胞内转移抑制了心肌细胞的钙超载；②CsA通过抑制mPTP的开放，减少线粒体内Ca2+外流入胞浆，维持胞浆内钙稳定，减少了钙震荡，减轻RA的发生。
李扬等[8]发现，给予大鼠5.0、10.0、15.0 mg/kg腹腔注射CsA，随时间延长，各组均可见心肌细胞、间质及周围血管出现不同程度水肿，胞浆出现嗜酸性变，心肌细胞有空泡变。部分心肌横纹消失，有核浓缩、核凝固及心肌小灶状坏死，严重时有炎症细胞浸润。低剂量CsA对大鼠心肌组织和心功能无明显影响，而较大剂量组大鼠出现不同程度的心肌变性改变和心功能下降，均呈剂量与时间依赖性。电镜发现较大剂量CsA使心肌细胞内线粒体出现嵴内间隙肿胀甚至嵴断裂，并因此推测是CsA使NO大量生成，抵消了CsA作用于mPTP而对心肌细胞产生的有益作用。与本实验中CS组心肌也存在较明显水肿现象结果一致。据此推测，心腔直接注射CsA，其心脏毒性作用可能更快地作用于心肌细胞，导致心肌水肿和损害，使心室收缩和舒张功能受损。其机制可能是CsA持续抑制Ca2+从肌浆网或线粒体内释放，细胞器内Ca2+超载，线粒体严重损伤[9]同时伴有能量转换障碍，ATP减少，Na+-K+泵功能障碍，胞浆内Na+、水增多引起心肌水肿。这也可能是本实验中CsA仅模拟了RP减少RA等作用，而未能改善心肌舒缩功能的主要原因。
综上所述，心肌缺血期心腔注射CsA通过抑制mPTP的开放，减少RA，其效果与RP相当，但同时存在对心肌的严重副损伤。针对CsA和心肌mPTP的研究可能对心肌保护产生积极影响。
[参考文献]
[1] 刘勇,殷桂林,朱水波,等.心肌缺血期肢体缺血处理对大鼠心肌的保护作用[J].中华实验外科杂志,2010,27(5):609.
[2] Davidson SM, Hausenloy D, Duchen MR, et al. Signalling via the reperfusion injury signalling kinase (RISK) pathway links closure of the mitochondrial permeability transition pore to cardioprotection [J]. Int J Biochem Cell Biol,2006,38(3):414.
[3] Hausenloy DJ, Maddock HL, Baxter GF, et al. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening: a new paradigm for myocardial preconditioning [J]. Cardiovasc Res,2002,55(3):534.
[4] Krolikowski JG, Bienengraeber M, Weihrauch D, et al ......
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