三氧化二砷粉针剂与水针剂治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效比较(2)
 |
| 第1页 |
参见附件。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究共选取在沈阳市201医院住院治疗的急性早幼粒细胞血病患者80例，所有患者均为初治患者，其中，男44例，女36例；年龄17～65岁，平均41岁。所有患者经骨髓穿刺检查确诊，并经临床外周血象和融合基因检测，细胞遗传学检查有染色体t(15，17)易位且存在PML/RARα融合基因。治疗前全部患者经检查示肝肾功能、心血管功能均正常。分组情况为：2008年10月～2010年6月收治的均为初治的急性早幼粒细胞白血病患者38例(粉针剂组)采取三氧化二砷粉针剂治疗，并与我院2003年10月～2008年9月采用三氧化二砷水针剂初治的急性早幼粒细胞白血病患者42例(水针剂组)作对照。两组患者在年龄、性别、病情严重程度、常规检查方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 水针剂组 采用哈尔滨伊达药业生产的亚砷酸注射液(商品名：伊泰达；批号：国药准字H19990191)，初治患者应用剂量为10 mg/d，共用40 d，40 d未缓解者则用至完全缓解(CR)，巩固维持治疗时单独应用亚砷酸静脉输注，剂量为10 mg/d，连用28 d；患者复治的治疗方案为，每次用药28 d，间隔1个月应用2次，间隔3个月再应用2次，间隔4个月再应用2次，间隔5个月再应用2次，最长间隔6个月，维持治疗满5年。
1.2.2 粉针剂组 采用北京双鹭药业生产的注射用三氧化二砷(商品名：纳维雅；批号：国药准字H20080665)粉剂，治疗方案及剂量同水针剂组。
1.3 观察指标
定期对患者进行随访观察，记录两组患者分别达到CR的时间、早期DIC出血发生人数、分子遗传学缓解的指标、出现高白细胞比率、不良反应等指标。
1.4 统计学方法
采用SPSS 11.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组剂型观察指标对比
两组患者达到CR的时间比较差异有统计学意义(P<0.05)、出现高白细胞比率等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1年后遗传学缓解率与早期DIC出血发生人数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。此研究显示，两种剂型在临床疗效方面差异不大。
2.2 两组不良反应比较
由于三氧化二砷是原浆毒药物，所以两组患者均会出现如肝肾损害(转氨酶、肌酐等)、乏力、恶心呕吐、腹胀、球结膜充血、水肿、心电图改变(Q-T间期延长和T波改变)、骨髓抑制等不良反应。由于粉针剂改变了工艺，所以结晶减少，不良反应发生率要明显低于水针剂组，除球结膜充血、心电图改变外，两组不良反应比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
3 讨论
1931年Forkier等用亚砷酸钾溶液治疗慢性粒白血病也获得成功。1966年后Forkier和Scott的报道仍然热衷子亚砷酸钾治疗慢粒，其疗效当时无其他药物能与其相比。1995年6月起连续报道了三氧化二砷治疗：无论对初始、难治和复发的APL均有较高疗效[3]。1996年8月陈国强等将三氧化二砷治疗APL机制研究深入到分子水平，且将三氧化二砷治疗APL的研究推广到国际，促成了近年来三氧化二砷治疗肿瘤研究的快速进展。目前三氧化二砷已成为治疗急性早幼粒细胞白血病的常用药物[4]。近年来，大量研究证实，三氧化二砷可以选择性地清除白血病干细胞，这也就解释了其为什么可以治愈急性早幼粒细胞白血病，同时也为其他类型白血病的治疗提供了又一治疗思路。
传统三氧化二砷水针剂的致命缺点是再结晶，三氧化二砷微溶于水，在制成水针剂时，先要在压力容器内长时间煮沸溶解在水中。0℃时三氧化二砷的水中溶解度是1.21 mg/ml，<15℃就可出现再结晶现象，0℃时甚至可出现烟雾状现象。另外，瓶子工艺不合格也是其缺点，三氧化二砷水针报批时的瓶子工艺是延用20世纪70年代的工艺，灌装前需要用盐酸浸泡，瓶子内壁表面会有颗粒脱落，成品率从来没有>40%[5]。自然状态三氧化二砷有三种晶型：正立方体、斜方体、不定形。制成微溶冻干粉针后，成针形其表面积大大增加，10 mg三氧化二砷冻干粉针在1 ml生理盐水中即溶。
水针剂组治疗之前转氨酶均在正常范围内，治疗过程中转氨酶升高18例，治疗后的均数为137 U/L，其中4例患者因为转氨酶严重升高，中途停药，随着用药时间的延长转氨酶逐渐升高，停药后可恢复，恢复时间为12 d。粉针剂组治疗之前转氨酶均在正常范围，治疗过程中有6例转氨酶升高，治疗后的均数为104 U/L，其中1例多年乙型肝炎患者转氨酶升高严重，后经积极保肝降酶治疗恢复正常，没有中止三氧化二砷的治疗。转氨酶也是随着用药时间的延长而升高，停药后即可恢复，恢复时间为7 d。其他的如水肿、皮疹、腹胀、球结膜充血等不良反应粉针剂组的发生率也是明显少于水针剂组，且均控制在Ⅰ～Ⅱ度，没有一例患者出现严重的不良反应，均可以通过对症治疗缓解，没有一例患者中途停药。
注射用三氧化二砷冻干粉针剂(纳维雅)突破了亚砷酸氯化钠注射液制剂工艺上的问题，相比亚砷酸氯化钠注射液的副作用明显减少，拓宽了砷剂在介入等领域的应用范围，是亚砷酸氯化钠注射液的换代产品[6]。因为它通过冷冻干燥工艺，彻底改变了三氧化二砷的晶型，冻干粉针极易溶于水，因此10 mg三氧化二砷冻干粉末，用1 ml溶剂即可将10 mg冻干粉末溶解，不会产生再结晶现象，因此不良反应的发生率大大降低，减少了用药风险，患者的耐受程度更高。通过冻干前工艺处理，三氧化二砷纯度更高，提纯度从99.60%提高到99.98%。从纯度上来说，注射用三氧化二砷冻干粉针剂是第二代、更先进的三氧化二砷制剂。它对储存条件无任何限制，因此易于储存运输，稳定性更优。
本研究中显示，虽然注射用三氧化二砷冻干粉针剂的疗效与水针剂差异无统计学意义，但完全缓解时间明显缩短，出现高白细胞的几率减少，这样就大大降低了早期患者出现严重并发症的风险。其使用的不良反应少，患者耐受性高，为临床治疗节省了资源，因此值得临床推广使用。
[参考文献]
[1] 贺甜甜,史伟,赵万红,等.维甲酸与急性早幼粒细胞白血病(APL)[J].现代肿瘤医学,2010,18(10):2081-2084.
[2] Douer D, Tlman MS. Arsenic trioxide: a new clinical experience with an old medication in hematological m alignancies[J] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2258kb)。