知母皂苷AⅢ药理活性及机制研究进展(2)
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参见附件。
3.2 抗结肠癌作用
Kang等[11]在近期的研究中发现，知母皂苷AⅢ对体外培养的人结肠癌HCT-15细胞和种植入大鼠体内的同种癌细胞都有明显的抑制作用。其抗肿瘤作用机制在于其能有效地阻止细胞周期进行，其具体作用有以下几个方面：①知母皂苷AⅢ可有效减少细胞静止期(S期)和DNA有丝分裂前期(G2期)中原癌基因C及细胞周期调节蛋白(CDK4)的表达并能阻止肿瘤细胞抑制蛋白发生磷酸化；②在细胞有丝分裂准备期(G1期)及有丝分裂期(M期)，知母皂苷AⅢ可明显下调细胞调节蛋白A和B1的表达水平。
3.3 抗乳腺癌作用
为了解释知母皂苷AⅢ诱导细胞凋亡的具体药理机制，Frank等[9]选用人乳腺癌细胞BT474以及相近的永生性乳房上皮细胞MCF10A作为研究对象，观察了知母皂苷AⅢ诱导细胞凋亡时半胱天冬酶(caspase)激活作用，并采用荧光分类技术测定多种caspase的活度后发现，AⅢ主要通过激活caspase-4和caspase-9，其对caspase-3和caspase-6作用不明显，说明知母皂苷AⅢ诱导细胞凋亡作用主要通过激活内质网小体应激而实现[12]。
近年来对于知母皂苷AⅢ抗肿瘤药理活性的研究正在不断深入，其抗肿瘤药理活性机制也不断被发现，从以上的研究不难看出知母皂苷AⅢ的抗肿瘤活性是多靶点的综合作用，这比起单一靶点抗癌的药物或许更有开发的潜力。
4 降血糖作用
有报道显示，知母总皂苷能降低KK-Ay小鼠血糖[13]，但其主要成分和药理作用机制并没有太多报道。知母皂苷AⅢ作为知母总皂苷中的一个主要成分，其降血糖作用目前仍没有过多的研究报道。笔者查阅了近期国内外文献仅发现一篇关于知母皂苷AⅢ能显著改善人高血糖状态的专利文献，该文献报道了不同浓度知母皂苷AⅢ对于高血糖状态(450 mg/dL)的改善作用。其研究发现知母皂苷AⅢ确有降低高血糖作用且其作用强度呈现浓度依赖性，其200 mg/kg剂量效果接近于罗格列酮，剂量300 mg/kg效果甚至优于罗格列酮[14]。但此专利并未涉及知母皂苷AⅢ降血糖具体机制。笔者猜测知母皂苷AⅢ降血糖作用可能与其中皂苷类似[15]，主要是通过抑制α-葡萄糖苷酶活性。
5 其他药理作用
Youn等[16]发现知母皂苷AⅢ能够明显抑制感染人上皮细胞(HEp-2)呼吸道合胞病毒(RSV)活性，其半数抑制浓度(IC50)约为1.00 μm，其研究虽未阐明知母皂苷AⅢ抗病毒的具体机制，但发现含螺甾烷骨架的化合物抗病毒活性比呋喃甾烷骨架的化合物更强，这提示了其抗病毒活性可能与其螺甾烷骨架有关。尚有报道称知母皂苷AⅢ具有很强的杀灭软体动物的药物活性[17]，其具体的药理作用机制并没有过多的报道。也有文献报道知母皂苷AⅢ能够抗氧化，抗辐射，抑制超氧化物生成[18]。另外，有文献提及知母皂苷AⅢ能显著抑制兔肾Na+-K+-ATP酶活性，Na+-K+-ATP酶是机体基础代谢中产热的主要酶类，这提示知母皂苷AⅢ可能潜在具有降低内热的作用[19]。
6 展望
知母皂苷AⅢ在抗血小板凝聚、抗肿瘤领域的药理作用机制研究已日趋完善，但直至目前知母皂苷AⅢ仍未被开发成为适合静脉注射的药物，其原因是菝葜皂苷元C-22位上的糖苷键导致知母皂苷AⅢ具有强大的溶血作用。将来对知母皂苷AⅢ的结构修饰后使其溶血作用下降并且不影响其主要的药理活性将是此类成分的研究热点。关于知母皂苷AⅢ降血糖的药理作用机制直至目前也未有实验类文献报道，其降血糖作用的强弱和机制也是今后值得深入研究的重要方向。另外，在Hu等[20]最新的体外代谢实验研究发现，采用啤酒酵母对知母皂苷AⅢ进行体外生物转化后采用LC-ESI/MS检测法共检测出6个代谢成分，深入研究后发现除一个原型成分外其余5个成分中含有知母皂苷B Ⅱ和B Ⅲ以及B Ⅱ和B Ⅲ的15位羟基化产物。本课题组对知母皂苷AⅢ的体内代谢过程曾做过初步研究，结果发现知母皂苷AⅢ在大鼠体内存在多种代谢产物，其中1个代谢产物为脱去C-22位最外侧的葡萄糖，其结构可能与知母皂苷AI相似，但并未检测出类似BⅢ或BⅡ样代谢产物。因此笔者猜测知母皂苷AⅢ在体内代谢后可能同样具有知母皂苷AI的类似药理活性，知母皂苷AⅢ及代谢产物药理活性仍有待深入研究。
[参考文献]
[1] 徐爱娟，韩丽萍，蒋琳兰.知母的研究进展[J].中药材，2008，31(4)：624-628.
[2] 王迪，姜艳艳，石任兵.中药知母质量控制方法研究[J].北京中医药大学学报，2011，34(4)：263-265.
[3] 陈千良.“西陵知母”质量特征及其影响因素研究[D].北京：北京中医药大学，2006：45.
[4] Zhang JY，Meng ZY，Zhang MY，et al. Effect of six steroidal saponins isolated from anemarrhenae rhizoma on platelet aggregation and hemolysis in human blood [J]. Clinica Chimica Acta，1999，289(5)：79-88.
[5] 王宁，吴学东，从玉文.知母皂苷AⅢ抑制血小板聚集的分子机制研究[D].大理：大理学院，2009:121.
[6] Wang GJ，Lin LC，Chen CF，et al. Effect of timosaponin A-Ⅲ，from Anemarrhenae asphodeloides Bunge (Liliaceae) ......
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