空肠内注入ω-3多不饱和脂肪酸对急性胰腺炎大鼠免疫功能的影响(2)
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3 讨论
AP是外科常见急腹症，轻型易于治疗，重症病情凶险，病死率高，国内外报道高达20%以上[1]，对其发病机制的研究也在不断进行。1896年，Chiari提出急性胰腺炎的自身消化学说。该学说认为急性胰腺炎的发病是由于胰酶的提前激活引起胰腺自身消化障碍所致。一直以来，治疗急性胰腺炎的基本措施就是抑制胰腺外分泌和胰酶活性[2]。但该学说虽能解释胰腺炎的腹部症状，但无法完全解释重症急性胰腺炎的胰外损害。1988年，Rinderknecht提出了“炎性介质”学说[3]，认为急性重症胰腺炎是一种由局部组织坏死引起的全身炎症反应综合征(SIRS)。急性胰腺炎时出现胰腺坏死，腹胀、胃肠功能紊乱、肠黏膜屏障功能被破坏导致肠道细菌、毒素移位和内毒素血症。以上原因导致免疫系统激活，诱发白细胞释放的大量以促炎因子为主的细胞因子，破坏促炎因子/抑炎因子的平衡，各种血管活性物质激活，引起微循环障碍，最终导致胰腺本身和胰外脏器的损害。
细胞因子是由多种免疫细胞及其他细胞主动分泌的一组小分子量可溶性蛋白及多肽，通过与人体细胞表面特异性受体结合而发挥各自的生物活性。细胞因子根据其功能可以分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子两大类，生理状态下表达极少。当有外界刺激时，免疫系统激活，免疫细胞表达、分泌大量细胞因子[4]。其中，TNF-α、IL-1β均属一线促炎因子，在急性胰腺炎早期，包括胰腺、肺、肝等脏器均可发现TNF-α和IL-1β的表达增强[5]。实验证明，减少TNF-α、IL-1β的表达水平或抑制TNF-α、IL-1β的功能可以显著改善急性胰腺炎的预后[6]。IL-18是近年来得到重视的促炎症细胞因子，其功能与IL-1β相似，研究表明，外周血清IL-18水平与急性胰腺炎的严重程度呈正相关，有助于判断急性胰腺炎的预后。IL-10是目前研究最充分的抗炎因子，由巨噬细胞和Th2辅助淋巴细胞等分泌；IL-10在基因水平抑制肿瘤坏死因子、IL-1等细胞因子的表达[7]，从而抑制炎症反应，减少急性胰腺炎时各脏器的损害。促炎细胞因子和抗炎细胞因子两者水平的变化在急性胰腺炎的发生发展中有重要的意义，两者的对抗决定疾病的发展和转归。力争在早期让两者达到一个低水平的平衡状态，减轻过度的炎症反应，有利于改善急性胰腺炎的预后。
ω-3多不饱和脂肪酸来源于深海鱼油，主要包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3多不饱和脂肪酸具有抑制炎症反应、调节免疫平衡的作用[8]。ω-3多不饱和脂肪酸抑制炎症反应的机制主要包括以下3个方面：①ω-3多不饱和脂肪酸可以取代细胞膜磷脂中的花生四烯酸，减少细胞膜磷脂中花生四烯酸的含量，而花生四烯酸是PG-2、PG-3、TX-2、TX-3、LT-4、LT-5等炎症介质的前体，从而起到抑制炎症反应的作用[9]；②钙离子是多种细胞因子表达的第二信使，ω-3 PUFA则能增加细胞膜的流动性，抑制细胞膜Na、K-ATP酶的活性，减少细胞内钙离子的浓度，抑制免疫细胞的细胞因子的表达[10]；③细胞因子与细胞表面受体结合后，信号传入细胞内，通过细胞内信号分子的级联反应，改变受体细胞的行为。ω-3多不饱和脂肪酸可以抑制Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ，cAMP依赖的蛋白激酶PKA、PKC的活性，从而阻断细胞因子对受体细胞的作用，抑制炎症反应[11]。
本次试验通过建立急性胰腺炎大鼠模型，观察空肠内注入鱼油对大鼠免疫功能、细胞因子的影响。结果显示对于急性胰腺炎大鼠模型应用鱼油后，血清IL-1β、IL-18、IL-10、TNF-α浓度水平均较其他试验组降低；IL-10/TNF-α也明显降低，接近对照组。提示ω-3多不饱和脂肪酸具有一定的抑制炎症反应的作用和维持抗炎促炎平衡状态作用，其临床疗效值得进一步研究和推广。
[参考文献]
[1] Mckay CJ，Evans S，Sindair M，et al. High early mortality ratefrom acute pancreatitis [J]. Br J Surg，2000，87(3)：379-382.
[2] Chiari H. über die Selbstverdaung des menschlichen Pankreas[J].Zeitschrift für Heilkunde，1896，17(2)：69.
[3] Rinderknecht H. Fatal pancreatitis，a consequence of excessive leukocyte stimulation [J]. Int J Pancreatol，1988，3(10)：105.
[4] Cavallini G，Frulloni L. Somatostatin and octreotide in acute pancreatitis：the never-ending story [J]. Dig Liver Dis，2001，33(2)：192.
[5] Mews P，Philips P，Fahmy R，et al. Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines：potential role in chronic pancreatitis[J]. Gut，2002，50(4)：535.
[6] Zhang XH，Zhu RM，Xu WA，et al. Therapeutic effects of caspase-1 inhibitorson acute lung injury in experimental severe acute pancreatitis [J] ......
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