狼疮性肾炎伴血管病变患者治疗前后血管内皮细胞损伤标记物的变化(2)
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参见附件。
入选标准：所有患者均符合①美国风湿病协会(ARA)1997年系统性红斑狼疮的诊断标准。②尿蛋白≥2 g/d伴或不伴活动性尿沉渣尿红蛋白≥10万/mL，血肌酐(SCr)≤3 mg/d或内生肌酐清除率(Ccr)≥30 mL/min。③肾活检肾小球病理类型为Ⅳ型，同时伴有间质血管NNV病变，不合并模性病变和肾组织慢性化指数(CI)< 4，肾小球的硬化比例< 50%。④3个月内未使用过任何细胞毒药物治疗。
1.2 方法
1.2.1 给药方案 对照组采用环磷酰胺0.75~1.00 g/m2，每月静脉滴注1次治疗3个月；观察组采用霉酚酸酯1.5~2.0 g/d，分两次口服治疗3个月。疗程结束后，分析比较两组患者的各项临床指标，主要包括可溶性血栓调节蛋白(soluble thrombomodulin，sTM)、可溶性血管内皮细胞蛋白C受体(soluble endothelial cell protein C receptor，sEPCR)、血管病血友病因子(von willebrand factor，vWF)。治疗期间经医护人员果断、快速、有效地处理，所有患者无一例死亡。
1.2.2 肾活检 所有患者均采用经皮肾活检术，肾组织切片行HE、PAS、PASM、Masson染色，使用直接免疫荧光法检测免疫球蛋白和补体在肾组织中的沉积状况。
1.2.3 sTM检测 所有患者均采用双抗夹心ELISA法检测sTM，试剂为上海太阳生物技术有限公司提供的法国Diuagnostica Stago公司原装进口试剂。严格按照试剂盒说明书进行操作，同时采用相应的标准品进行检测，使用美国宝特公司生产的ELx-800型酶标仪读取光密度，经标准曲线得出相应浓度。
1.2.4 sEPCR的检测 所有患者均采用双抗夹心ELISA法检测sEPCR，试剂为北京莱博生物实验材料研究所提供的美国ENDOGEN公司原装进口试剂。严格按照试剂盒说明书进行操作，同时采用相应的标准品进行检测，使用美国宝特公司生产的ELx-800型酶标仪读数，采用多元回归自动计算结果。
1.2.5 vWF的检测 所有患者均采用免疫比浊法检测vWF，使用法国Diuagnostica Stago公司生产的STA Compact全自动血凝分析仪及其原装进口试剂进行检测，直接读数。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗后血管内皮细胞损伤标记物变化比较
两组患者治疗后血管内皮细胞损伤标记物变化比较结果显示，观察组采用霉酚酸酯治疗后血管内皮细胞损伤标记物sTM、sEPCR、vWF明显低于采用环磷酰胺治疗的对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
表1 两组患者治疗后血管内皮细胞损伤标记物变化比较(x±s)
2.2 两组患者治疗后并发症和患者满意度比较
两组患者治疗后并发症和患者满意度比较结果显示，观察组并发症明显少于对照组，观察组患者满意度明显高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2
表2 两组患者治疗后并发症和患者满意度比较[n(%)]
3 讨论
有研究表明，sTM、sEPCR、vWF均由机体血管内皮细胞分泌而来，前两种蛋白是机体蛋白C系统的主要组成部分[4]。sTM与凝血酶结合后可以形成T-TM复合物，进而激活机体的蛋白C系统；可溶性血管内皮细胞蛋白C受体能够加强T-TM复合物，使之活化蛋白C，二者还可以通过与活化的蛋白C结合而起到抑制活化蛋白C活性的作用。vWF不仅可以促进血液中的血小板在血管内皮细胞下黏附，还可以保护FⅦ的活性，有效防止其降解。这三种物质在机体凝血和抗凝过程中均起到了关键作用，是公认的血管内皮细胞损伤标记物。
传统采用环磷酰胺治疗狼疮性肾炎伴血管病变，患者病情缓解有限，疗程结束后，很多患者会出现不同程度的呕吐、恶心、带状疱疹、肺炎等并发症，同时伴有白细胞大幅下降和肝酶升高的问题。霉酚酸酯是一种新型的免疫抑制剂，主要成分为2-乙基酯类衍生物[5]。霉酚酸酯进入人体后，将迅速水解成为具有免疫抑制作用的活性代谢产物MPA，通过可逆性的抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的限速酶，可以有效抑制细胞DNA和RNA的合成，但对替代途径并不影响。MPA具有特异性，不仅可以可逆性的抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制淋巴细胞产生抗体，对其他中性细胞无影响，还可以抑制细胞表面的黏附分子合成。将霉酚酸酯使用于狼疮性肾炎伴血管病变患者，其疗效明显好于其他传统的免疫抑制剂[6]。霉酚酸酯可以大幅缓减患者的临床症状，尤其是患者血管内皮细胞损伤标记物黏附因子将明显减少[7]，从而通过抑制这类黏附因子和炎症介质，起到抑制内皮细胞血管形成的作用。霉酚酸酯还具有强大的抗炎作用，可以通过抑制细胞核因子的活性，而抑制患者体内炎症因子的过度释放，使得机体炎症症状得到大幅缓解[8]。
本次研究表明，狼疮性肾炎伴血管病变患者的血管内皮细胞损伤标记物sTM、sEPCR、vWF升高，导致机体出现不同程度的临床症状，通过使用霉酚酸酯治疗3个月后，其体内的sTM、sEPCR、vWF水平降低，证明霉酚酸酯确实起到了独有的功效。
综上所述，采用霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎伴血管病变的患者血管内皮细胞损伤标记物的变化显著，sTM、sEPCR、vWF均得到了明显改善，且对患者副作用较小，是一种安全有效的治疗方法，值得临床推广使用。
[参考文献]
[1] 姚刚，胡伟新，刘志红，等.弥漫增生性狼疮性肾炎的肾血管病变与临床和预后的关系[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(3)：211-217.
[2] 姚根宏，刘志红，陈惠萍，等.循环内皮细胞在狼疮性肾炎血管病变诊断中的应用[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16(1)：19-56.
[3] 周广臣，顾晓.霉酚酸酯对血管内皮细胞与淋巴细胞粘附及其表达CD40L的影响[J] ......
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