脓毒症治疗：“拿来主义”行不通(2)
还有研究发现，早期免疫炎症反应状态的走势取决于病情的发展趋势。在后续病程趋于稳定的患者，炎症反应将在数天内平伏，免疫抑制也得以修复，否则炎症反应和免疫抑制都将持续甚至加剧，达到一定程度后就可能造成免疫麻痹，使患者陷于脓毒症的厄境中。我们认为，以难以控制的严重感染为特征的脓毒症应该是免疫麻痹的结果，而不是开始。换言之，不是脓毒症导致了免疫麻痹，而是免疫麻痹导致了脓毒症。一旦进入脓毒症，全身炎症反应免疫麻痹便处于恶性循环中，即炎症反应加剧免疫麻痹，免疫麻痹招致难以控制的感染而进一步推动炎症反应。如在同病损打击早期全身炎症反应与免疫抑制并存一样，我们也不认为发生免疫麻痹后炎症反应就可以消退。虽然这时T细胞亚群漂移可能造成TNFa、IL-1等促炎细胞素水平下和IL-4、10等抗炎细胞素水平增加，但它们都不是决定炎症反应的仅有因素。在严重感染状态下，低灌注和细胞坏死所释放大量的氧自由基和溶酶体酶等都是独立于细胞素以外的重要和常见的促炎物质，它们足以推动炎症反应的继续。而且临床还告诉我们，伴随脓毒症进展而产生的一系列损害，如内皮细胞损伤、凝血功能紊乱、线粒体氧利用障碍、细胞凋亡，乃至多器官损伤或衰竭无一不以全身炎症反应为背景，这也是全身炎症反应持续存在的有力证据。
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综上所述，我认为，脓毒症的发生和发展说简单也简单，那就是机体对于病损打击产生的自适应反应——包括全身炎症反应和免疫抑制——从具有保护性走向破坏性，从生理走向病理，从可控走向失控，从量变走向质变的过程；说复杂也复杂，其复杂性就在于全身炎症反应与免疫抑制交织在一起，并相互诱导和加强，使免疫炎症反应紊乱陷入恶性循环中。要能够认清这个问题，需要把炎症反应与免疫功能分开来看，虽然在多数情况下它们往往是正相关的，但在脓毒症却是负相关的，可以说这就是脓毒症的特点。另外我们还看到：从早期病损打击到最后多器官衰竭，全身炎症反应始终是脓毒症发生和发展的主线。所以，无论对脓毒症机制看法有何不同，全身炎症反应所发挥的作用是没有人能够否认的。
记者：您对脓毒症的看法确实很独到，证据充分吗？
有些证据已经是充分的，如病损打击早期全身炎症反应与免疫抑制并存；有些证据还不够充分，如免疫麻痹后炎症反应继续存在并被加强，可能还需要更深入的研究支持。我们最初提出上述对脓毒症机制的认识时，真正接受者还不多，但多数人还是觉得有道理，这也使得我们那项研究能够开展。但现在，看来越来越多的人开始接受了，包括国外学者。我不久前读到今年刚刚发表在创伤杂志上的一篇综述性文章，仅从题目看你就不难猜测他们要说什么了：“Persistent inflammation and immunosuppression: ……”近年这类文章总会不时出现。有些人总是要我拿出切实证据，既然是在探讨中，证据肯定就是不充分的，否则还探讨什么？对脓毒症问题，我希望大家都来做探索者，而不是等着别人给证据。连我这个“拿来主义”者都动起来了，其他人更不在话下。
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非特异性抗炎治疗的药物选择
记者：日前在青岛召开了非特异性抗炎治疗的研讨会，您对这方面有何见解？
林教授：这个会开得很好，国内许多专业的知名学者以及日本和韩国的学者都到会讨论这个问题。全身炎症反应在脓毒症发生发展中的重要性，决定了抗炎治疗的重要性。所谓非特异性抗炎治疗是相对于上世纪末曾经流行的以某几种促炎细胞素如TNFa、IL-1、PAF等为导向的单克隆抗体治疗而言，这些治疗都是高度特异的。事实证明，无论哪个细胞素可能多么重要，采取高度特异的治疗方法看来是难有前途的，因为参与脓毒症免疫炎症反应的物质实在太多太多了，你抗得完吗？再说了，我们对这些细胞素本身及它们在免疫炎症反应调控网络中所发挥的作用的了解并不完善。很可能，一种细胞素出现在不同阶段，其生物学作用会有所不同；有其它细胞素同时存在，也会影响一种细胞素的生物学作用，这使人们就很难把握或预测拮抗或加强某一种细胞素治疗的结果，这应该是当年这类治疗失败的主要原因。目前，更多的学者主张采用非特异性抗炎并能覆盖脓毒症多种损害的所谓“鸡尾酒”治疗，目前已经有几种药物开始崭露头角。
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记者：有哪些药物？
林教授：如肝素、他汀类药物、乌司他丁、血必净等。去年底被撤出市场的人体重组活化蛋白C也属这类药物，对该药我不认为争论已经结束，但不在这里讨论。上述药物都有抗炎的基本特征，而且还有不同程度的抗凝、抗细胞凋亡、细胞保护或免疫保护作用，有些作用是直接的，有些是抗炎作用的延伸。这里不能不提到糖皮质激素，虽然其抗炎作用强大，但却因可同时造成严重的免疫抑制而被排斥在脓毒症的治疗之外；不过它也有使用空间，即可在脓毒性休克患者中使用，但目的仅为增加血管对升压药物的敏感性。据信该类患者约70%合并肾上腺皮质功能不全，该类患者使用糖皮质激素实属替代性治疗，一旦血压恢复就主张停用激素。
记者：青岛会议上大家对乌司他丁很是关注，而且您的研究也选择了乌司他丁，能就乌司他丁具体地谈一谈吗？
林教授：乌司他丁也称尿蛋白酶抑制剂，由肝脏分泌，是人体天然的抗炎屏障之一。乌司他丁藉由具有拮抗丝氨酸蛋白酶活性两个库尼兹环，西方学者给乌司他丁赋予另外的一个学名是bikunin，意为双库尼兹环，几乎可以灭活所有含丝氨酸蛋白酶的，对细胞具有直接毒性的各种蛋白酶，如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、水解蛋白酶等。乌司他丁是上世纪初的1902年首先由西方学者发现的，并取名为“尿胰蛋白酶抑制剂”(UTI)，只是由于乌司他丁尿中含量低，欧洲国家人口少，缺乏足够原料的支持才未能在西方形成药品化的生产。我相信如果他们手里有药的话，完全有可能比我们更早地投入到脓毒症的研究中。
除了急性胰腺炎和脓毒症，目前乌司他丁还被较多地尝试用于器官移植和体外循环的治疗中，对此青岛会议上也有深入的讨论。毫无疑问，无论器官移植还是体外循环，都存在缺血/再灌注损伤，此过程会导致大量的氧自由基释放，并启动全身炎症反应，这与急性循环衰竭复苏中所遭遇的问题是非常相似的，所以乌司他丁用于这些领域治疗也能够得到病理生理学和药理学支持，临床实践也证明效果是良好的。, http://www.100md.com(刘志学)
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综上所述，我认为，脓毒症的发生和发展说简单也简单，那就是机体对于病损打击产生的自适应反应——包括全身炎症反应和免疫抑制——从具有保护性走向破坏性，从生理走向病理，从可控走向失控，从量变走向质变的过程；说复杂也复杂，其复杂性就在于全身炎症反应与免疫抑制交织在一起，并相互诱导和加强，使免疫炎症反应紊乱陷入恶性循环中。要能够认清这个问题，需要把炎症反应与免疫功能分开来看，虽然在多数情况下它们往往是正相关的，但在脓毒症却是负相关的，可以说这就是脓毒症的特点。另外我们还看到：从早期病损打击到最后多器官衰竭，全身炎症反应始终是脓毒症发生和发展的主线。所以，无论对脓毒症机制看法有何不同，全身炎症反应所发挥的作用是没有人能够否认的。
记者：您对脓毒症的看法确实很独到，证据充分吗？
有些证据已经是充分的，如病损打击早期全身炎症反应与免疫抑制并存；有些证据还不够充分，如免疫麻痹后炎症反应继续存在并被加强，可能还需要更深入的研究支持。我们最初提出上述对脓毒症机制的认识时，真正接受者还不多，但多数人还是觉得有道理，这也使得我们那项研究能够开展。但现在，看来越来越多的人开始接受了，包括国外学者。我不久前读到今年刚刚发表在创伤杂志上的一篇综述性文章，仅从题目看你就不难猜测他们要说什么了：“Persistent inflammation and immunosuppression: ……”近年这类文章总会不时出现。有些人总是要我拿出切实证据，既然是在探讨中，证据肯定就是不充分的，否则还探讨什么？对脓毒症问题，我希望大家都来做探索者，而不是等着别人给证据。连我这个“拿来主义”者都动起来了，其他人更不在话下。
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非特异性抗炎治疗的药物选择
记者：日前在青岛召开了非特异性抗炎治疗的研讨会，您对这方面有何见解？
林教授：这个会开得很好，国内许多专业的知名学者以及日本和韩国的学者都到会讨论这个问题。全身炎症反应在脓毒症发生发展中的重要性，决定了抗炎治疗的重要性。所谓非特异性抗炎治疗是相对于上世纪末曾经流行的以某几种促炎细胞素如TNFa、IL-1、PAF等为导向的单克隆抗体治疗而言，这些治疗都是高度特异的。事实证明，无论哪个细胞素可能多么重要，采取高度特异的治疗方法看来是难有前途的，因为参与脓毒症免疫炎症反应的物质实在太多太多了，你抗得完吗？再说了，我们对这些细胞素本身及它们在免疫炎症反应调控网络中所发挥的作用的了解并不完善。很可能，一种细胞素出现在不同阶段，其生物学作用会有所不同；有其它细胞素同时存在，也会影响一种细胞素的生物学作用，这使人们就很难把握或预测拮抗或加强某一种细胞素治疗的结果，这应该是当年这类治疗失败的主要原因。目前，更多的学者主张采用非特异性抗炎并能覆盖脓毒症多种损害的所谓“鸡尾酒”治疗，目前已经有几种药物开始崭露头角。
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记者：有哪些药物？
林教授：如肝素、他汀类药物、乌司他丁、血必净等。去年底被撤出市场的人体重组活化蛋白C也属这类药物，对该药我不认为争论已经结束，但不在这里讨论。上述药物都有抗炎的基本特征，而且还有不同程度的抗凝、抗细胞凋亡、细胞保护或免疫保护作用，有些作用是直接的，有些是抗炎作用的延伸。这里不能不提到糖皮质激素，虽然其抗炎作用强大，但却因可同时造成严重的免疫抑制而被排斥在脓毒症的治疗之外；不过它也有使用空间，即可在脓毒性休克患者中使用，但目的仅为增加血管对升压药物的敏感性。据信该类患者约70%合并肾上腺皮质功能不全，该类患者使用糖皮质激素实属替代性治疗，一旦血压恢复就主张停用激素。
记者：青岛会议上大家对乌司他丁很是关注，而且您的研究也选择了乌司他丁，能就乌司他丁具体地谈一谈吗？
林教授：乌司他丁也称尿蛋白酶抑制剂，由肝脏分泌，是人体天然的抗炎屏障之一。乌司他丁藉由具有拮抗丝氨酸蛋白酶活性两个库尼兹环，西方学者给乌司他丁赋予另外的一个学名是bikunin，意为双库尼兹环，几乎可以灭活所有含丝氨酸蛋白酶的，对细胞具有直接毒性的各种蛋白酶，如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、水解蛋白酶等。乌司他丁是上世纪初的1902年首先由西方学者发现的，并取名为“尿胰蛋白酶抑制剂”(UTI)，只是由于乌司他丁尿中含量低，欧洲国家人口少，缺乏足够原料的支持才未能在西方形成药品化的生产。我相信如果他们手里有药的话，完全有可能比我们更早地投入到脓毒症的研究中。
除了急性胰腺炎和脓毒症，目前乌司他丁还被较多地尝试用于器官移植和体外循环的治疗中，对此青岛会议上也有深入的讨论。毫无疑问，无论器官移植还是体外循环，都存在缺血/再灌注损伤，此过程会导致大量的氧自由基释放，并启动全身炎症反应，这与急性循环衰竭复苏中所遭遇的问题是非常相似的，所以乌司他丁用于这些领域治疗也能够得到病理生理学和药理学支持，临床实践也证明效果是良好的。, http://www.100md.com(刘志学)