高水溶性铂类抗肿瘤药物的设计与合成(2)
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2.4 1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸的制备[11-12]
将1-O-(2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷)-丙烷-3，3-二甲酸二乙酯(2.6 g，)溶解于5 mL甲醇中。将氢氧化钠(1.6 g)溶解于10 mL水中，室温下加入到反应液中，然后升温至60℃反应24 h。用TLC监测反应终点。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去甲醇，使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色黏稠状液体1.3 g，粗产品直接用于下步反应。质谱：MS，m/z：311.25[M+1]+。
2.5 顺-[反式-(1R，2R)-二氨基环己烷]铂(Ⅱ)(1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸酯)的制备[13-14]
将1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸粗产品(1.3 g)溶解于15 mL水中，加入八水合氢氧化钡1.3 g，在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.7 g)溶解于2 mL水中，加入到上述反应液中，反应在室温避光搅拌过夜。待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，使用冷冻干燥机冻干，用半制备高压液相色谱分离得到1.5 g最终产品，两步反应总收率为51.9%，白色固体。1H-NMR(400 MHz，D2O)，δ 4.80(0.8H，d，J=3.6 Hz)，4.25(0.2H，d，J=7.2 Hz)，4.18(1H，m)，3.12～3.90(8H，m)，2.30～2.45(2H，m)，2.20～2.30(2H，m)，1.82～1.96(2H，m)，1.44(2H，d，J=9.6 Hz)，1.15～1.24(2H，m)，0.95～1.15(2H，m)，质谱：MS，m/z：618.36[M+1]+。
2.6 水中饱和溶液溶质质量测定结果
为了比较本研究中糖分子偶联后铂类抗肿瘤化合物与上市药物顺铂、卡铂以及奥沙利铂在水溶性方面的不同，本研究分别针对所取得的化合物以及上述3种上市药物进行了室温下药物的在水中饱和溶液溶质质量测定。
结果表明，本研究中糖分子偶联后铂类抗肿瘤化合物在水中的溶解度大于600 mg/mL，与最具代表性的临床药物顺铂(1 mg/mL)、卡铂(17 mg/mL)以及奥沙利铂(6 mg/mL)相比其水溶性得到了非常显著的提高。根据笔者的文献调查，取得具有如此高水溶性的有机铂类抗肿瘤化合物，本研究属于首次。
2.7 糖分子偶联铂配合物动物模型抗肿瘤药效实验结果
在下述试验中，试验用动物为8～9周龄的雌性CDF1种鼠，动物体重为20～25 g。用L1210细胞(每只动物约105个细胞)由腹膜内接种，本研究所得化合物以及临床药物顺铂以及卡铂在动物模型抗肿瘤试验中的药效结果见表1。对于本研究中取得的糖分子偶联铂类抗肿瘤化合物和卡铂，使用5%甘露糖醇水溶液(V/V)，对于顺铂则使用5%甘露糖醇生理盐水溶液(V/V)。在肿瘤细胞移植后第1、4天经由腹腔内注射药物，每组实验动物数目为6。
动物寿命延长(ILS)的计算方法如下：
ILS(%)=[(St/Su)-1]×100%
其中，St=接受治疗的动物存活日的加权中间数；Su=未接受治疗的动物存活日的加权中间数。
表1结果显示，本研究中所取得的高水溶性糖分子偶联铂类抗肿瘤化合物在上述动物试验中取得了安全性和抗肿瘤药效均优于临床药物顺铂和卡铂的结果。本研究化合物最小剂量组(50.0 mg/kg，相当于0.08 mmol金属铂)与卡铂最大剂量组(80.0 mg/kg，相当于0.20 mmol金属铂)以及顺铂最大剂量组(5.0 mg/kg，相当于0.02 mmol金属铂)比较，药效均显著。在药物的安全性方面，本研究初步实验结果显示，本文所制得化合物不论在动物体重变化以及第42天动物残存数量上都优于临床药物顺铂和卡铂。
3 讨论
本研究为了设计与合成具有高水溶性的铂类抗肿瘤药物，通过在丙二酸铂结构中偶联糖分子设计出目标化合物并合成取得水溶性抗肿瘤药物。结果得到了迄今水溶性最好的金属铂类抗肿瘤化合物，其动物模型抗肿瘤活性和安全性均优于顺铂和卡铂。提示通过糖分子偶联设计取得的新型铂类抗肿瘤药物能够解决一般铂类药物的低水溶性问题，经初步动物模型抗肿瘤药效实验证明该类药物具有理想的抗肿瘤效果。
[参考文献]
[1] Tromp RA，Van BS，Marco TC，et al. The β-glucuronyl-based prodrug strategy allows for its application on β-glucuronyl-platinum conjugates [J] ......
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