北京地区CYP450药物代谢基因的等位基因分布调查(2)
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参见附件。
2.2.1 CYP450各基因等位基因的相对丰度
在北京地区本次抽样的样本中，有3个基因的3个位点处等位基因的丰度差距10倍以上，分别是CYP2C9、CYP2C19-b以及CYP3A4，其中，CYP3A4的T等位基因丰度几乎是另一等位基因C的100倍。考虑到北京地区常住人口中相当大的一部分是非北京本地世代居住的人口，该数据提示我国人口中可能在CYP3A4这个位点上两个等位基因的差距悬殊。与这3个位点形成巨大发差的是另外3个位点，即CYP2C19-a、CYP2D6以及CYP3A5， 等位基因之间的丰度差距均小于3倍，特别是在CYP2D6位点，C等位基因的丰度与T等位基因丰度间的差距小于1.5倍。这说明北京人口中在这个位点上表现出最大的等位基因均匀分布。见表2。
2.2.2 近交系数
从表3所显示的近交系数看，无法判定本次研究所选定的样本是个“近交型”群体还是“远交型”群体，因为6个检测位点的近交系数并无统一的趋势，比如从CYP2C19-a位点看，近交系数为0.1519，是典型的远交特征，而CYP3A5给出的近交系数为-0.2002，是典型的近交特征。
3 讨论
细胞色素氧化酶P450酶家系的基因分型检测是基因科技在个体化指导用药领域里比较成熟和完善的项目[11]，并且这个检测在实际的临床使用上有着令人信服的成功案例[12]。其中，比较知名的案例是指导抗凝血药华法林(Warfarin)在临床上的实际使用。美国食品和药品监督当局明确建议，对所有准备服用华法林的患者进行P450酶的基因多态性检测，从而对是否用药进行指导[13]。印第安纳大学医学院药物相互作用研究中心有一整套参考方案供医生在开处方前使用基因检测来获取患者的P450基因型并指导用药。
不同人种间基因型的差异较大，在细胞色素酶系统中同样可以看到这一点[14]。在本课题组研究分析中得到的两个结果尤其值得临床医生注意：首先，根据笔者的估算，北京市实际居民中，CYP2D6和CYP2C19这两个位点展示出相当高的群体内的基因多态性。这表明，CYP2D和CYP2C参与代谢的药物中，相当多的药物在北京市的居民中可能出现药物代谢水平上的巨大差异。根据文献报道，由于基因型差异所导致的药物代谢水平的差异可能高达10倍。从已知的数据中笔者发现CYP2D和CYP2C参与20%以上的常用药物的代谢过程。已经有报道明确表明，一些药物的不良反应与CYP2D6的基因型有关：如携带不良代谢性基因的人在服用止吐剂胃复安(Metoclopramide)后出现急性肌张力不足[14]；携带高效代谢性基因的新生儿母亲在服用镇痛药可待因(Codeine)后乳汁中发现吗啡达到毒性剂量从而对新生儿造成影响[15]；携带高效酶代谢性基因的患者在使用镇痛药曲马多(Tramadol)后有呼吸被抑制的情况出现[16]等。其次，笔者注意到CYP2D6和CYP3A4两个基因所检测的位点表现出截然不同的等位基因相对丰度。CYP2D6的两个等位基因相对丰度不到1.5倍，而CYP3A4的两个等位基因相对丰度约为100倍。由于CYP3A4各个等位基因对该基因的实际功能影响不是很大[14]，因此在临床上可能不必担心。CYP2D6则不然，已有的研究表明不同的等位基因对该基因的试剂代谢表现影响显著[17-18]。
本次在北京地区开展的针对5个细胞色素氧化酶的共6个位点的基因型调查研究显示，CYP2D6和CYP2C19两个基因的基因型在北京市人口中呈现较高的多态性分布，医师在使用涉及到这两个基因参与代谢的药物时，应积极参考CYP450基因型检测结果。进一步地，笔者认为应尽快组织建立专门针对我国全国及地方人口基因特征的“药物代谢基因型——用药建议”关系数据库，从而为我国安全及合理用药提供有力支撑。
[参考文献]
[1] Lynch T，Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response，interactions，and adverse effects [J]. Am Fam Physician，2007， 76(3)：391-396.
[2] Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response [J]. N Engl J Med，2005，352(21)：2211-2221 ......
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