应用聚偏氟乙烯—丝氨酸进行血液灌流治疗脓毒症的实验研究(2)
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参见附件。
2.2 血流动力学参数
两组基线数据比较差异无统计学意义(P > 0.05)。给予LPS后，两组动物出现MAP、CVP、SVI、SVRI和GEDVI下降，CI则先升高后降低，符合感染性休克的典型改变。与C组相比，E组行血液灌流后，MAP、SVI、CI、SVRI和GEDVI均有显著改善，这种效应持续到灌流结束后1 h。而CVP仅在血液灌流2 h后略有升高[(3±1) mm Hg vs (2±1) mm Hg，P = 0.017] (1 mm Hg=0.133 kPa)。与灌流前比较，E组中除CI在灌流2 h后回升、CVP无改善外，其他参数均在开始灌流1 h后即呈升高表现；而C组的多项指标呈进行性恶化趋势。见表2。
3 讨论
LPS作为革兰阴性细菌的外层细胞壁的重要组成部分，当菌体繁殖或死亡后，其以游离形式或与菌体表层蛋白结合的形式释放。与血浆LPS结合蛋白(LPS-binding protein，LBP)形成复合物，到达粒单核细胞膜CD14分子(membrane CD14，mCD14)或与可溶性CD14分子(soluble CD14，sCD14)结合，sCD14/LPS复合物则进一步结合到CD14-的血管内皮细胞、上皮细胞。在跨膜蛋白Toll-like receptor家族(TLR)，尤其是TLR4的作用下，依次募集调节分子MyD88和IL-1受体相关激酶实现LPS信号从mCD14到胞质的转导。然后通过核因子κB途径或氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶途径造成细胞活化，大量炎症基因表达，多种促炎和抗炎因子合成释放，从而导致严重而失控的全身性炎症反应，进一步发展为感染性休克、多器官功能障碍综合征[4-5]。正是基于内毒素作为脓毒症、感染性休克发生进展的始动和关键环节的认识，近年来大量研究证实，应用多黏菌素B等多种内毒素吸附剂进行血液灌流，可以有效清除血浆内毒素，控制炎症介质水平，从而改善血流动力学紊乱和组织灌注，减轻氧化应激和呼吸氧合异常，最终降低脓毒症病死率[6-8]。笔者前期的动物实验证实应用PVDF-Ser进行血液灌流，可以有效吸附脓毒症猪的血浆LPS，进而降低TNF-α和IL-6水平，减轻肺、肝、肠等器官损伤，最终降低实验组死亡率[2]。
血浆吸附、血液滤过等多种血液净化措施用于治疗脓毒症和MODS的机制研究不断深入，其中“峰值浓度学说”认为发生脓毒症时机体免疫反应处于完全混乱的状态，促炎和抗炎介质的峰值浓度可同时或先后出现，血液净化是非选择性清除这两类炎症介质，降低促炎介质的峰值浓度，减少其对内皮细胞和血流动力学的影响；降低抗炎介质的峰值浓度，保持了细胞对内毒素血症反应性，恢复了机体的免疫能力[9]。Shimizu等[6]和Takwmi等[10]的临床研究动物实验结果均证实了如上观点。本次实验发现PVDF-Ser吸附膜在清除血浆LPS的基础上，不仅有效控制IL-1β、IL-8的异常升高，亦可降低抗炎因子IL-10的血浆水平，从而重建机体的免疫稳态，提高MAP、SVI、SVRI和GEDVI，进一步验证了以上假说和解释了PVDF-Ser改善血流动力学紊乱的机制。
现已证实，HMGB-1在内毒素血症和严重脓毒症的病生理过程中扮演晚发炎症介质的重要角色，大量释放可激活炎症反应、活化单核细胞和诱导内皮细胞的黏附分子[11]。Yuichiro等[12]对20例感染性休克患者应用多黏菌素B进行血液灌流，发现与死亡组相比，存活组的HMGB-1显著改善，提示可能通过降低HMGB-1的途径，纠正感染性休克的循环衰竭。笔者的研究显示，血液灌流2 h后，E组HMGB-1较灌流前显著降低[(34±22)ng/mL vs(67±16)ng/mL，P = 0.007]，同时也明显低于C组水平[(34±22)ng/mL vs(77±40)ng/mL，P = 0.024]。表明PVDF-Ser可能通过清除血浆HMGB-1控制炎症反应和改善血流动力学紊乱。
近来，大量动物实验和临床研究报道了多种内毒素和炎症介质吸附治疗在脓毒症、感染性休克和MODS中的积极影响，提示未来它可能成为脓毒症的重要治疗手段[13]。笔者的实验进一步证实了PVDF-Ser通过清除HMGB-1和非选择性清除促炎、抗炎介质的机制，在调节失控的严重炎症反应和纠正血流动力学紊乱方面的有效作用，不失为脓毒症和感染性休克血液灌流的有益尝试。
[参考文献]
[1] Ismail Cinel. Molecular biology of inflammation and sepsis：A primer [J]. Crit Care Med，2009，37(1)：291-304.
[2] 李宁 ......
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