人乳头瘤病毒感染Ⅰ级宫颈上皮内瘤变的研究现状(1)
[摘要] 宫颈上皮内瘤变Ⅰ级简称为CINⅠ，是妇科常见的宫颈癌前病变，与人乳头瘤病毒感染密切相关。然而由于病理科医师、阴道镜检查医师的技术参差不齐及阴道镜本身的制约，CINⅠ诊断的一致性存在差异，且CINⅠ的治疗至今仍存在争议。为了避免CINⅠ的过度治疗与治疗不足，许多学者不懈努力以期寻找到一个准确的生物学指标预测CINⅠ的发展趋势。本文就CINⅠ的基础研究与临床治疗现状进行综述。
[关键词] 人乳头瘤病毒；宫颈上皮内瘤变Ⅰ级；研究现状；综述
[中图分类号] R711.74 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)12(a)-0036-03
宫颈上皮内瘤变(CIN)是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变的统称，它反映宫颈癌发生发展的连续过程。宫颈上皮内瘤变Ⅰ级，即轻度不典型增生，表现为上皮下1/3层细胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，核分裂象少，细胞极性正常。 全世界每年CINⅠ新发患者约3亿例[1]。2006年美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)有关CIN的处理中指出，CINⅠ推荐定期随访为治疗方案[2]。然而由于病理科医师、阴道镜检查医师的技术良莠不齐及阴道镜本身的制约，CINⅠ诊断的一致性存在差异。一项大样本临床试验显示：初次宫颈活检病理学提示CINⅠ的标本经病理专家阅片委员会审核后，仅43%符合CINⅠ，41%为正常，13%为CINⅡ或CINⅢ。也有研究表明：阴道镜下活检结果为CINⅠ的患者短期内行宫颈电环切术(LEEP)，最后病理检查结果发现为CINⅡ或 CINⅢ者占23%～55%[3]。因此，CINⅠ的治疗至今仍存在争议。
, 百拇医药
随着Harald教授发现HPV为宫颈癌的致病病毒。越来越多的研究集中在从生物学的角度探寻宫颈癌及癌前病变的致病因素。文献报道CINⅠ患者中，65%的病变可以自行消退，20%的病变持续存在，只有15%的病变继续发展[4]。据此，近年来的研究集中在寻找可靠的生物学指标来预测这15%病情可能进展的患者，以甄别存在恶性病变潜能的患者，避免治疗不足与过度治疗的产生。本文就CINⅠ的基础研究与临床治疗现状进行综述。
1 基础研究
1.1 人乳头瘤病毒L1蛋白
人乳头瘤病毒L1蛋白是HPV的主要衣壳蛋白，在识别宿主细胞及宫颈癌演变过程中具有重要作用。HPV-L1蛋白表达不仅可以监测病毒繁殖周期，也可间接评估患者是否仍具有传染性。HPV-L1蛋白可激发人体细胞免疫使感染细胞被清除，但当HPV DNA与宿主基因整合后，HPV-L1壳蛋白不表达，导致病变细胞无法被机体识别并清除，从而引起宫颈病变或促进病变的发展[5]。综上所述，HPV-L1与宫颈病变密切相关，L1蛋白阳性表达时病变可能自行消退，而L1蛋白阴性表达时病变有继续进展的可能。Rauber等[6]对279例经细胞学和组织学双验证为CINⅠ和CINⅡ且合并高危HPV感染的患者，使用免疫组化染色方法检测HPV-L1蛋白，随访25个月发现：在L1蛋白阳性患者中，49.1%的病变自愈， 41.5%的病变持续不变，9.4%的病变进展；而在L1蛋白阴性患者中， 33.3%的病变自愈， 40.7%的病变持续不变，25.9%的病变进展(P = 0.001)，且在年龄低于30岁的患者中该差异更为明显。因此，认为CINⅠ 、CINⅡ患者中HPV-L1表达阳性者预后更好。
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1.2 p16INK4a蛋白
p16INK4a蛋白是1994年美国冷泉港实验室发现的新抑癌基因p16INK4a基因的表达产物。p16INK4a蛋白可以抑制CDK4/cycD1和CDK6/cycD1对pRb的磷酸化激酶活性，使pRb处于非磷酸化或低磷酸化状态，从而抑制E2Fs的活性，抑制细胞分裂，进而对细胞周期起到负调控的作用。研究表明，p16INK4a蛋白与高危型HPV感染及宫颈高度病变密切相关[7]。当HPVE7产物与PRb结合，释放转录因子E2F，p16INK4a的转录和翻译活性被提高，从而促进了p16INK4a蛋白的表达[8]。故认为， p16INK4a蛋白可以作为HPV表达状态、宫颈病变发展与否的辅助检查指标。杨君等[9]的研究中选择经组织学检查确诊的CINⅠ患者136例，以单纯随访为临床治疗方案，采用免疫组化SP法检测其相应宫颈组织中P16蛋白表达；随访期间间隔6个月复查细胞学、阴道镜，必要时重复宫颈活检；以随访第36个月组织学检查结果为近期病变转归结局；研究结果显示，CINⅠ组织中P16蛋白阳性表达率为40.44%(55/136)，随访36个月CINⅠ病变总进展率为13.97%(19/136)；以P16蛋白表达评分≥6分作为CINⅠ进展的预测指标，其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为57.89%、93.16%、57.89%、93.16%(P < 0.01)。故认为 P16蛋白表达强度与CINⅠ病变转归密切相关，可作为CINⅠ进展风险的预测指标之一，该结果与Negri等[10]的研究结果相似。
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1.3 HPV病毒负荷量
很多研究结果显示，HR-HPV的检出率随着宫颈病变的进展而上升，随着病毒负荷量的增高宫颈病变的程度也升高[11]。陈晓君[12]对37例CINⅠ患者以HC2法检测HPV病毒负荷量，经过12个月的随访，失访6例，TCT检查阴性组6例病毒负荷量为(6.9±26.4)，炎症改变组4例病毒负荷量为(95.6±57.8)，持续CINⅠ组13例病毒负荷量为(196.7±38.1)，CINⅡ～Ⅲ及更高级别改变组8例病毒负荷量为(261.2±43.5)；各组的HPV病毒负荷量变化值与其细胞学及组织病理学改变呈正相关性，即发生病变的级别越高其HPV病毒负荷量增长值越高。故认为在CINⅠ患者的随访中，可以依据HPV病毒的负荷量改变对CINⅠ的进展风险进行评估。
, 百拇医药(杨文静 苏光)
[关键词] 人乳头瘤病毒；宫颈上皮内瘤变Ⅰ级；研究现状；综述
[中图分类号] R711.74 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)12(a)-0036-03
宫颈上皮内瘤变(CIN)是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变的统称，它反映宫颈癌发生发展的连续过程。宫颈上皮内瘤变Ⅰ级，即轻度不典型增生，表现为上皮下1/3层细胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，核分裂象少，细胞极性正常。 全世界每年CINⅠ新发患者约3亿例[1]。2006年美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)有关CIN的处理中指出，CINⅠ推荐定期随访为治疗方案[2]。然而由于病理科医师、阴道镜检查医师的技术良莠不齐及阴道镜本身的制约，CINⅠ诊断的一致性存在差异。一项大样本临床试验显示：初次宫颈活检病理学提示CINⅠ的标本经病理专家阅片委员会审核后，仅43%符合CINⅠ，41%为正常，13%为CINⅡ或CINⅢ。也有研究表明：阴道镜下活检结果为CINⅠ的患者短期内行宫颈电环切术(LEEP)，最后病理检查结果发现为CINⅡ或 CINⅢ者占23%～55%[3]。因此，CINⅠ的治疗至今仍存在争议。
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随着Harald教授发现HPV为宫颈癌的致病病毒。越来越多的研究集中在从生物学的角度探寻宫颈癌及癌前病变的致病因素。文献报道CINⅠ患者中，65%的病变可以自行消退，20%的病变持续存在，只有15%的病变继续发展[4]。据此，近年来的研究集中在寻找可靠的生物学指标来预测这15%病情可能进展的患者，以甄别存在恶性病变潜能的患者，避免治疗不足与过度治疗的产生。本文就CINⅠ的基础研究与临床治疗现状进行综述。
1 基础研究
1.1 人乳头瘤病毒L1蛋白
人乳头瘤病毒L1蛋白是HPV的主要衣壳蛋白，在识别宿主细胞及宫颈癌演变过程中具有重要作用。HPV-L1蛋白表达不仅可以监测病毒繁殖周期，也可间接评估患者是否仍具有传染性。HPV-L1蛋白可激发人体细胞免疫使感染细胞被清除，但当HPV DNA与宿主基因整合后，HPV-L1壳蛋白不表达，导致病变细胞无法被机体识别并清除，从而引起宫颈病变或促进病变的发展[5]。综上所述，HPV-L1与宫颈病变密切相关，L1蛋白阳性表达时病变可能自行消退，而L1蛋白阴性表达时病变有继续进展的可能。Rauber等[6]对279例经细胞学和组织学双验证为CINⅠ和CINⅡ且合并高危HPV感染的患者，使用免疫组化染色方法检测HPV-L1蛋白，随访25个月发现：在L1蛋白阳性患者中，49.1%的病变自愈， 41.5%的病变持续不变，9.4%的病变进展；而在L1蛋白阴性患者中， 33.3%的病变自愈， 40.7%的病变持续不变，25.9%的病变进展(P = 0.001)，且在年龄低于30岁的患者中该差异更为明显。因此，认为CINⅠ 、CINⅡ患者中HPV-L1表达阳性者预后更好。
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1.2 p16INK4a蛋白
p16INK4a蛋白是1994年美国冷泉港实验室发现的新抑癌基因p16INK4a基因的表达产物。p16INK4a蛋白可以抑制CDK4/cycD1和CDK6/cycD1对pRb的磷酸化激酶活性，使pRb处于非磷酸化或低磷酸化状态，从而抑制E2Fs的活性，抑制细胞分裂，进而对细胞周期起到负调控的作用。研究表明，p16INK4a蛋白与高危型HPV感染及宫颈高度病变密切相关[7]。当HPVE7产物与PRb结合，释放转录因子E2F，p16INK4a的转录和翻译活性被提高，从而促进了p16INK4a蛋白的表达[8]。故认为， p16INK4a蛋白可以作为HPV表达状态、宫颈病变发展与否的辅助检查指标。杨君等[9]的研究中选择经组织学检查确诊的CINⅠ患者136例，以单纯随访为临床治疗方案，采用免疫组化SP法检测其相应宫颈组织中P16蛋白表达；随访期间间隔6个月复查细胞学、阴道镜，必要时重复宫颈活检；以随访第36个月组织学检查结果为近期病变转归结局；研究结果显示，CINⅠ组织中P16蛋白阳性表达率为40.44%(55/136)，随访36个月CINⅠ病变总进展率为13.97%(19/136)；以P16蛋白表达评分≥6分作为CINⅠ进展的预测指标，其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为57.89%、93.16%、57.89%、93.16%(P < 0.01)。故认为 P16蛋白表达强度与CINⅠ病变转归密切相关，可作为CINⅠ进展风险的预测指标之一，该结果与Negri等[10]的研究结果相似。
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1.3 HPV病毒负荷量
很多研究结果显示，HR-HPV的检出率随着宫颈病变的进展而上升，随着病毒负荷量的增高宫颈病变的程度也升高[11]。陈晓君[12]对37例CINⅠ患者以HC2法检测HPV病毒负荷量，经过12个月的随访，失访6例，TCT检查阴性组6例病毒负荷量为(6.9±26.4)，炎症改变组4例病毒负荷量为(95.6±57.8)，持续CINⅠ组13例病毒负荷量为(196.7±38.1)，CINⅡ～Ⅲ及更高级别改变组8例病毒负荷量为(261.2±43.5)；各组的HPV病毒负荷量变化值与其细胞学及组织病理学改变呈正相关性，即发生病变的级别越高其HPV病毒负荷量增长值越高。故认为在CINⅠ患者的随访中，可以依据HPV病毒的负荷量改变对CINⅠ的进展风险进行评估。
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