EF—hand对钙调磷酸酶B同源蛋白2的生物学功能影响(3)
 |
| 第1页 |
参见附件。
CHP2在多种肿瘤组织中被发现有异常高表达，如肝癌、卵巢癌、白血病等[3，10-11]，提示CHP2在肿瘤的发生中具有重要作用。CHP2作为一种肿瘤相关蛋白，也是膜蛋白NHE1的活性调节亚单位，可能通过与NHE1相互作用在肿瘤发生与发展中发挥重要功能。已有研究证实肿瘤细胞内NHE1常常处于过度激活的状态，NHE1的过度激活与肿瘤细胞的异常增殖，迁移与侵袭功能明显相关[12]。研究表明，CHP2可结合于NHE1胞浆部分的近膜区，定位于细胞膜上，激活NHE1，促进离子转运，升高细胞内的pH值，有利于细胞的生存和增殖，从而减少细胞在血清饥饿的条件下的死亡[13]。本实验也观察了血清饥饿条件下共表达NHE1/CHP2或NHE1/CHP2-EF3m/4m的PS120细胞的存活状态，结果显示CHP2突变组细胞在血清饥饿下随培养时间的延长细胞存活数目明显较野生CHP2组减少，死亡细胞增加，而野生CHP2组细胞死亡数量明显较少，与Pang等[13]的研究结果一致，表明EF-hand突变后的CHP2使细胞抵抗血清饥饿诱导的死亡的能力明显减弱。本研究结果进一步证明了EF-hand模体结构是CHP2蛋白结构中的关键结构，当其发生突变后CHP2失去Ca2+结合能力，同时也减弱了与其靶蛋白NHE1的正常结合能力，维持细胞在血清饥饿条件下存活的能力也下降。EF-hand的正常结构及Ca2+的结合状态在CHP2的功能调控中发挥着重要作用。
笔者的研究进一步明确了CHP2发挥作用的机制，EF-hand的正确结构及与Ca2+ 的结合，对于NHE1与CHP2的结合具有重要作用，有助于我们更好地理解CHP2在肿瘤发生发展中的作用。然而，对于CHP2在肿瘤中表达的具体调节机制仍然研究有限，如CHP2上游的基因表达调控模式如何，什么因素开启了CHP2蛋白在肿瘤中的异常表达等，这些都值得我们去继续探索，以进一步明确CHP2在肿瘤中的重要作用。
[参考文献]
[1] Di SF，Vadnagara K，Moe OW，et al. Calcineurin homologous protein：a multifunctional Ca2+-binding protein family [J]. Am J Physiol Renal Physiol，2012，303(2)：165-179.
[2] Zaun HC，Shrier A，Orlowski J. Calcineurin B homologous protein 3 promotes the biosynthetic maturation，cell surface stability，and optimal transport of the Na+/H+ exchanger NHE1 isoform [J]. J Biol Chem，2008，283(18)：12456-12467.
[3] Wang Y，Han KJ，Pang XW，et al. Large scale identification of human hepatocellular carcinoma-associated antigens by autoantibodies [J]. J Immunol，2002，169(2)：1102-1109.
[4] Li GD，Zhang X，Li R，et al. CHP2 activates the calcinerurin/nuclear factor of T cells signaling pathway and enhances the oncogenic potential of HEK293 cells [J]. J Biol Chem，2008，283(47)：32660-32668.
[5] Pang T，Su X，Wakabayashi S，et al. Calcineurin homologous protein as an essential cofactor for Na+/H+ exchangers [J]. J Biol Chem，2001，276(20)：17367-17372.
[6] Ammar YB，Takeda S，Hisamitsu T，et al.Crystal structure of CHP2 complexed with NHE1-cytosolic region and implication for pH regulation [J] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(3874kb)。