4—羟基白藜芦醇甲基化物的合成研究(1)
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[摘要] 目的 合成抗氧化活性化合物4-羟基白藜芦醇甲基化物。 方法 以四氢呋喃为溶剂，3，4，5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过还原反应、卤代，制备格利雅试剂，与大茴香醛缩合制备目标化合物。 结果 合成得到的4-羟基白藜芦醇的四甲基衍生物经MS、1H-NMR确证。 结论 该路线能顺利实现4-羟基白藜芦醇甲基化物的合成。
[关键词] 4-羟基白藜芦醇甲基化物；3，4，5-三甲氧基苯甲酸；格利雅试剂；缩合反应
[中图分类号] R944.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)12(c)-0030-02
白藜芦醇(resveratrol，3，4′，5-trihydroxy-trans-stilbene)即反式3，4′，5-三羟基茋，广泛存在于虎杖、葡萄、花生等多种植物中。白藜芦醇作为一种重要的植物抗毒素，具有抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、抗艾滋病等活性[1-5]，被誉为继紫杉醇后的第二大抗癌药物。4-羟基白藜芦醇(4-hydroxy resveratrol，3，4，5，4＇-四甲氧基二苯乙烯)是白藜芦醇的羟基衍生物，实验证明4-羟基白藜芦醇对癌细胞的生长有明显的抑制作用[6-7]，且抗氧化活性远强于白藜芦[8-10]，目前尚无天然动植物提取4-羟基白藜芦醇的报道，因此化学合成成为了制备4-羟基白藜芦醇与其衍生物的重要方法[10-12]。但是由于多羟基的存在不易保存，一般将其进行甲基化修饰，增强稳定性，增大其生物利用度。
茋类化合物合成方法主要有经三苯基膦的烯烃化反应[13]、以对甲氧基苯乙烯和3，4，5-三甲氧基苯基四氟化硼重氮盐经钯催化的芳基化反应[10]等，具有原料价格昂贵、来源不易、反应条件苛刻、溶剂毒性大等缺点。本文以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料，通过还原、卤代制备3，4，5-三甲氧基氯苄，氯苄制成格利雅试剂与大茴香醛缩合制备了4-羟基白藜芦醇的四甲基化衍生物，该路线中试剂原料均价廉易得，反应操作简单，条件温和。合成路线见图1。
1 仪器与试药
1.1 仪器
旋转蒸发器RE-52A；循环式真空泵；X-4数字显示显微熔点测定仪；ZF7三用紫外分析仪；WQF-200型傅里叶变换红外光谱仪)；H-NMR(Varian Mercury 400核磁共振仪)；MS(Kratos MS-80型质谱仪)。
1.2 原料与试剂
3，4，5-三甲氧基苯甲酸(张家界贸源化工有限公司)；大茴香醛，BF3/Et2O(国药集团化学试剂有限公司)；NaBH4(天津市福晨化学试剂厂)；镁(湖南汇虹试剂有限公司)；SOCl(天津市科密欧化学试剂有限公司)；其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 3，4，5-三甲氧基氯苄(3)的制备
参照文献[11-12]制备化合物(4)与(3)。3，4，5-三甲氧基苯甲醇(4)的收率为92.1%，折光率为1.514；IR：3 422.00(O-H)，2 940.81(C=C-H)，1 593.39(C=C)，1 236.50(C-O-C)，1 127.03(C-O)，1 061.9伯醇(C-O)，829.20(1，2，3，5-四取代)。3，4，5-三甲氧基氯苄(3)的收率为94.2%，mp.59～60℃(文献58～61℃)；1H-NMR(CDCl3，300 MHz)，86.60(S，2H)，4.42(S，2H)，3.88(S，6H)，3.85(S，3H)。
2.2 3，4，5-三甲氧基苯甲基氯化镁(2)的制备
250 mL的三口烧瓶通入氮气使瓶内空气排尽，加入镁条碎片(1.2 g，0.05 mol)，再加少量无水四氨呋喃(THF)覆盖镁条，加入碘晶一粒，至溶液微沸，加入3，4，5-三甲氧基氯苄的无水THF溶液，反应2 h，溶液呈灰绿色体系。灰绿色体系即3，4，5-三甲氧基苯甲基氯化镁THF溶液 。
2.3 3，4，5，4＇-四甲氧基二苯乙烯(1)的合成
不经分离，在3，4，5-三甲氧基苯甲基氯化镁THF溶液中加入对甲氧基苯甲醛2.0 g，氮气保护，反应1 h，加硫酸，加热至沉淀溶解，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，得白色产品，产品经柱层析得白色结晶3，4，5，4＇-四甲氧基二苯乙烯1.27 g，收率18.4%。mp.159℃(文献157℃)。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.43～7.46(d，2H)，7.0(d，1H) ......
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