坎地沙坦酯速释及缓释固体分散体的制备研究(2)
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通过单因数考察，在药物与载体的比例为1∶2～1∶7时SD均有较好的溶出。为考察PEG中添加泊洛沙姆后SD的效果，以溶出曲线中达到75%累积溶出百分率所需时间为响应值，进行二因素实验设计，并用响应面软件Design-Expert 7.0分析。以CC原料用量为1；因素X1为PEG6000用量，范围：2～7；因素X2为泊洛沙姆188用量，范围：0～4。因素与水平划分见表1。
经实验数据处理得到回归方程：R1 = 4.018 00+0.020 797X1+0.037 249X2+0.025 000X1X2+1.242 25X12+0.437 25X22。PEG与泊洛沙姆用量对溶出速度的影响见图2，优化后SD的溶出曲线见图3。
用软件分析，得到最优点X1=4.48，X2=1.94，按优化条件制备3批SD，进行溶出度测试，结果75%累计溶出所需时间为4.3 min左右，与预测的4.0 min接近。
2.4 缓释CC固体分散体的筛选与优化
由于缓释效果难以用单一指标考察效果，所以根据SD制备通常的配方比例范围，用单因素方法加以考察。
2.4.1 载体的选择及比较 CC与载体总量之间的比例固定为1∶5，释放调节剂PEG6000与EC的比例固定为1∶2，考察10cP、20cP、45cP、100cP 4种EC制备的SD的缓释效果。从结果看，各种EC所得SD均有缓释效果，但黏度较高的45cP、100cP在14 h内不能完全释放药物。不同黏度EC制得SD的溶出曲线见图4。
2.4.2 释放调节剂的比例选择 通过载体选择，发现缓释SD中以用黏度为10cP或20cP的EC均有较好的释放效果，而10cP的EC效果更好。将CC与混合载体总量的比例保持在1∶5，选用10cP的EC为缓释SD载体，以不同比例的PEG6000为释放调节剂，考察SD的缓释溶出情况。可见，PEG在载体中的含量低于30%时会使SD的释放不完全；而PEG含量在50%或更高时，释放速度过快；PEG在30%～40%之间，缓释效果较好，12 h内有持续释放。不同比例PEG制得SD的溶出曲线见图5。
2.4.3 药物与载体的比例选择 根据上述结果，将释放调节剂PEG在载体中的比例固定在35%，调整药物与载体量之间的比例，考察缓释SD的溶出效果。结果表明当载体用量较少，会使溶出不完全；载体用量大较大时，会因溶出阻力大，导致14 h内溶出不全；而载体用量适中(药物与载体比例为1∶4、1∶5、1∶6)时，12 h内缓释效果较好。不同药物-载体比例制得SD的溶出曲线见图6、7。
3 讨论
国内已有采用PVP K30为载体，甲醇和二氯甲烷为混合溶剂的CC固体分散体的制备研究[9]，但由于采用毒性大的溶剂和吸湿性高载体，不利于实际应用。
速释SD以PEG6000、泊洛沙姆188或两者的混合物为载体制备，均能达到快速的释放效果，且释放完全；在PEG6000中添加30%左右的泊洛沙姆188，可以使溶出速率有一定提高。
对缓释SD制备，药物与缓释载体及水溶性调节剂(致孔剂)之间的比例，直接影响SD的溶出速度、溶出总量及溶出曲线的形状[10]。各种黏度EC为载体主要成分制得的SD均有较好的缓释效果，但高黏度会使释放不完全。EC载体中与水溶性的PEG6000比例过高，会使释放过快；比例过低，释放偏慢且释放不完全；PEG600在载体中的量以30%～40%比较合理。载体与药物的比例过小，不容易形成有效的分散作用，导致释放不完全；载体比例过大，会使释放速度变慢。药物与载体比例在1∶4～1∶6之间时，缓释SD在12 h内有连续且较为稳定的释放。
[参考文献]
[1] Noda M，Shibouta Y，Inada Y，et al. Inhibition of rabbit aortic angiotensin Ⅱ(AⅡ)receptor by CV-11974，a new nonpeptide AII antagonist [J]. BiochenPharmacol，1993，46(2)：311-318.
[2] Sever P，Michel J，Voet B. Candesartan cilexetil(CC)：a meta-analysis of time-to-effect relationship [J]. Am J Hypertens，1998，11(4)：79.
[3] Buter H，Naris G，de Zeeuw D，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of candesartan cilexetil in patients with normal to severely impaired renal function [J]. Eur J Clin Pharmacol，1999，54(12)：953-958.
[4] Hoogkamer JF，Kleinbloesem CH，Ouwerkerk M，et al. Pharmacokinetics and safety of candesartan cilexetil in subjects with normal and impaired liver function [J] ......
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