难治性精神分裂症治疗研究进展(1)
[摘要] 精神分裂症是一种慢性精神疾病，其中有20%～30%的患者属于难治性精神分裂症，给社会和家庭带来沉重负担，其治疗受到国内外越来越多的关注。本文从药物治疗、电休克治疗、重复经颅磁刺激治疗、认知行为治疗、精神外科治疗5个方面综述国内外难治性精神分裂症治疗，以期对临床工作有所帮助，能更好地促进患者康复、回归社会。
[关键词] 难治性精神分裂症；治疗；研究进展
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)01(b)-0032-03
精神分裂症是一种慢性精神疾病，通常在青春期起病，慢性病程，常因为阴性症状和认知功能受损而严重影响患者的社会和职业功能，表现为不能独立的生活，不能和他人建立亲密的关系，不能完成教育，不能进行工作等。精神分裂症给占总人口1%左右人们的身心健康带来障碍，而且其中有20%～30%的患者属于难治性精神分裂症[1]。学界对于精神分裂症难治性标准尚无明确定义，大多数难治性精神分裂症的定义是基于患者既往治疗失败的药物种类数量。其中，被国内外普遍接受的难治性精神分裂症标准是由Kane和Conley等于提出的，包括：①过去5年对3种(至少有2种化学结构是不同的)剂量和疗程适当的抗精神病药物治疗反应不良；②患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；③即使有充分的维持治疗，抗精神病药物至少相当于氯丙嗪400～600 mg/d治疗4～6周，症状没有明显改善，没有良好的社会和职业功能，简明精神科量表(BPRS)评分≥45分，临床总体印象(CGI)评分≥4分；④有顽固的阳性精神病性症状。美国《精神病障碍治疗指南》中定义难治性精神分裂症为持续的阳性和阴性症状，伴有社会功能受损，妨碍社会适应的怪异行为。也有学者认为难治性的定义应该是更广泛的，不应仅仅包括单一的阴性、阳性或其他症状和临床缓解的诊断标准，物质滥用不应被排除在难治的原因外[2]。
, 百拇医药
难治性精神分裂症的治疗问题一直精神科中的一大难题。患者的复发次数越多，病情就更加难治，规范的药物治疗可以减少30%的复发次数。虽然现在治疗精神分裂症的药物越来越多，但是仍然有相当大比例的人群对药物治疗反应欠佳甚至无效，这导致了精神分裂症患者发病率和死亡率上升，增加医疗费用，并严重影响个人的生活质量[3]。据估计总共有20%～50%的精神分裂症患者在持续正规治疗后精神症状仍然无法得到有效改善，而且精神分裂症患者的治疗有效和缓解也应该包括更广泛的内容。关于难治性精神分裂治疗的治疗受到国内外越来越多地关注，现综述如下：
1 药物治疗
1.1 单药治疗
氯氮平已经被证明比其他抗精神病药物治疗难治性精神分裂症更有效，是目前最有效的抗精神病药物，被推荐用于有持续敌意或暴力行为的难治性精神分裂症患者的治疗。国外一项回顾性评估显示，氯氮平治疗难治性精神分裂症疗效在性别、年龄、种族方面没有差异，但在30～40岁时较其他年龄阶段对冲动激越活动过多等症状能有更好的改善[4]。但氯氮平可能出现的严重不良反应如粒细胞缺乏症、代谢紊乱、体重增加、心脏疾病风险等限制了其临床应用，而且在能够耐受氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者中仅仅只有30%～50%得到临床症状的显著改善，这就导致了临床上药物往往合并治疗和处方的不规范，增加了不良反应发生的风险。国外一项随机双盲平行对照研究显示喹硫平600 mg/d治疗难治性精神分裂症4周未取得明显效果后增加到1 200 mg/d，虽然仍有良好的耐受性，但疗效方面和600 mg/d相当[5]。但也有报道认为，临床使用高剂量的喹硫平1 200～2 400 mg/d对难治性精神分裂症的阳性症状、攻击行为、行为障碍等有轻度的改善作用，在大于1 400 mg/d时能够增加疗效[6]。
, 百拇医药
1.2 联合用药
联合用药一般主张不同结构的抗精神病药之间的联用。氯氮平合并阿立哌唑较单用氯氮平治疗难治性精神分裂症患者对血脂、血糖代谢和体质量指数等方面影响小，更好地改善患者的阳性症状和一般病理性症状，更有助于患者生活质量的改善。一项研究报道106例难治性精神分裂症患者随机接受氯氮平合并阿立哌唑治疗和氯氮平合并氟哌啶醇治疗3个月后，两组疗效和退组率没有明显差异，但前者在产生不良反应反面优于后者[7]。一项16周的多中心双盲安慰剂对照研究表明，利培酮(4～8 mg/d)或喹硫平(400～800 mg/d)合并阿立哌唑(2～15 mg/d)和合并安慰剂相比治疗难治性精神分裂症均有较好的耐受性，但未见明显改善精神症状[8]。有学者进行的6周双盲安慰剂对照研究认为，利培酮辅助氯氮平治疗难治性精神分裂症并不能增加疗效。而另一项12周的研究报道对单用氯氮平无效或部分无效的难治性精神分裂症患者加用利培酮6 mg/d可显著改善阳性症状和阴性症状，而且仍然有较好的安全性和耐受性[9]。另外Zink等[10]比较了利培酮合并氯氮平和齐拉西酮合并氯氮平的疗效和安全性。两组PANSS阳性和阴性症状评分均显著减少，而两组的不良反应不完全相同，利培酮组与齐拉西酮组相比，较多出现血催乳素水平的升高和锥体外系症状，而齐拉西酮组出现QTc间期的轻度改变，但两组均有较好的耐受性。
, http://www.100md.com
1.3 辅助用药
最近的一项Meta分析显示，碳酸锂合并抗精神病药治疗精神分裂症患者有助于提高疗效[11]。精神分裂症患者的阴性症状和抑郁症临床表现有相似的地方，如快感缺乏、动机丧失、无社会性、冷漠等，一些研究探讨了使用羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗阴性症状，但尚无明确定论[12]。没有研究显示丙戊酸钠特意用于治疗难治性精神分裂症，但丙戊酸钠可改善患者的激越攻击症状[13]。难治性精神分裂症可能和超敏感性精神症有关，加巴喷丁和拉莫三嗪对此有一定效果[14]。氯氮平加用拉莫三嗪200 mg/d能更好地改善难治性精神分裂症患者的阳性症状和一般病理症状，对幻听症状改善更加显著，但也有报道拉莫三嗪和安慰剂对照与第二代抗精神病药合用治疗难治性精神分裂症效果没有明显差异，不支持拉莫三嗪作为辅助用药[15]。
, 百拇医药(姚捷 陈正 粟幼嵩)
[关键词] 难治性精神分裂症；治疗；研究进展
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)01(b)-0032-03
精神分裂症是一种慢性精神疾病，通常在青春期起病，慢性病程，常因为阴性症状和认知功能受损而严重影响患者的社会和职业功能，表现为不能独立的生活，不能和他人建立亲密的关系，不能完成教育，不能进行工作等。精神分裂症给占总人口1%左右人们的身心健康带来障碍，而且其中有20%～30%的患者属于难治性精神分裂症[1]。学界对于精神分裂症难治性标准尚无明确定义，大多数难治性精神分裂症的定义是基于患者既往治疗失败的药物种类数量。其中，被国内外普遍接受的难治性精神分裂症标准是由Kane和Conley等于提出的，包括：①过去5年对3种(至少有2种化学结构是不同的)剂量和疗程适当的抗精神病药物治疗反应不良；②患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；③即使有充分的维持治疗，抗精神病药物至少相当于氯丙嗪400～600 mg/d治疗4～6周，症状没有明显改善，没有良好的社会和职业功能，简明精神科量表(BPRS)评分≥45分，临床总体印象(CGI)评分≥4分；④有顽固的阳性精神病性症状。美国《精神病障碍治疗指南》中定义难治性精神分裂症为持续的阳性和阴性症状，伴有社会功能受损，妨碍社会适应的怪异行为。也有学者认为难治性的定义应该是更广泛的，不应仅仅包括单一的阴性、阳性或其他症状和临床缓解的诊断标准，物质滥用不应被排除在难治的原因外[2]。
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难治性精神分裂症的治疗问题一直精神科中的一大难题。患者的复发次数越多，病情就更加难治，规范的药物治疗可以减少30%的复发次数。虽然现在治疗精神分裂症的药物越来越多，但是仍然有相当大比例的人群对药物治疗反应欠佳甚至无效，这导致了精神分裂症患者发病率和死亡率上升，增加医疗费用，并严重影响个人的生活质量[3]。据估计总共有20%～50%的精神分裂症患者在持续正规治疗后精神症状仍然无法得到有效改善，而且精神分裂症患者的治疗有效和缓解也应该包括更广泛的内容。关于难治性精神分裂治疗的治疗受到国内外越来越多地关注，现综述如下：
1 药物治疗
1.1 单药治疗
氯氮平已经被证明比其他抗精神病药物治疗难治性精神分裂症更有效，是目前最有效的抗精神病药物，被推荐用于有持续敌意或暴力行为的难治性精神分裂症患者的治疗。国外一项回顾性评估显示，氯氮平治疗难治性精神分裂症疗效在性别、年龄、种族方面没有差异，但在30～40岁时较其他年龄阶段对冲动激越活动过多等症状能有更好的改善[4]。但氯氮平可能出现的严重不良反应如粒细胞缺乏症、代谢紊乱、体重增加、心脏疾病风险等限制了其临床应用，而且在能够耐受氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者中仅仅只有30%～50%得到临床症状的显著改善，这就导致了临床上药物往往合并治疗和处方的不规范，增加了不良反应发生的风险。国外一项随机双盲平行对照研究显示喹硫平600 mg/d治疗难治性精神分裂症4周未取得明显效果后增加到1 200 mg/d，虽然仍有良好的耐受性，但疗效方面和600 mg/d相当[5]。但也有报道认为，临床使用高剂量的喹硫平1 200～2 400 mg/d对难治性精神分裂症的阳性症状、攻击行为、行为障碍等有轻度的改善作用，在大于1 400 mg/d时能够增加疗效[6]。
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1.2 联合用药
联合用药一般主张不同结构的抗精神病药之间的联用。氯氮平合并阿立哌唑较单用氯氮平治疗难治性精神分裂症患者对血脂、血糖代谢和体质量指数等方面影响小，更好地改善患者的阳性症状和一般病理性症状，更有助于患者生活质量的改善。一项研究报道106例难治性精神分裂症患者随机接受氯氮平合并阿立哌唑治疗和氯氮平合并氟哌啶醇治疗3个月后，两组疗效和退组率没有明显差异，但前者在产生不良反应反面优于后者[7]。一项16周的多中心双盲安慰剂对照研究表明，利培酮(4～8 mg/d)或喹硫平(400～800 mg/d)合并阿立哌唑(2～15 mg/d)和合并安慰剂相比治疗难治性精神分裂症均有较好的耐受性，但未见明显改善精神症状[8]。有学者进行的6周双盲安慰剂对照研究认为，利培酮辅助氯氮平治疗难治性精神分裂症并不能增加疗效。而另一项12周的研究报道对单用氯氮平无效或部分无效的难治性精神分裂症患者加用利培酮6 mg/d可显著改善阳性症状和阴性症状，而且仍然有较好的安全性和耐受性[9]。另外Zink等[10]比较了利培酮合并氯氮平和齐拉西酮合并氯氮平的疗效和安全性。两组PANSS阳性和阴性症状评分均显著减少，而两组的不良反应不完全相同，利培酮组与齐拉西酮组相比，较多出现血催乳素水平的升高和锥体外系症状，而齐拉西酮组出现QTc间期的轻度改变，但两组均有较好的耐受性。
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1.3 辅助用药
最近的一项Meta分析显示，碳酸锂合并抗精神病药治疗精神分裂症患者有助于提高疗效[11]。精神分裂症患者的阴性症状和抑郁症临床表现有相似的地方，如快感缺乏、动机丧失、无社会性、冷漠等，一些研究探讨了使用羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗阴性症状，但尚无明确定论[12]。没有研究显示丙戊酸钠特意用于治疗难治性精神分裂症，但丙戊酸钠可改善患者的激越攻击症状[13]。难治性精神分裂症可能和超敏感性精神症有关，加巴喷丁和拉莫三嗪对此有一定效果[14]。氯氮平加用拉莫三嗪200 mg/d能更好地改善难治性精神分裂症患者的阳性症状和一般病理症状，对幻听症状改善更加显著，但也有报道拉莫三嗪和安慰剂对照与第二代抗精神病药合用治疗难治性精神分裂症效果没有明显差异，不支持拉莫三嗪作为辅助用药[15]。
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