病毒感染与乳腺癌关系的研究进展(1)
[摘要] 研究报道在乳腺癌中检测到的病毒包括人乳头状瘤病毒、EB病毒、小鼠乳腺肿瘤病毒等病毒，但病毒检测阳性率高低不等。本文对乳腺癌组织中病毒感染的相关性研究进行综述，分析导致检测结果不一致的原因，以探讨相关病毒在乳腺癌发生发展中的作用。
[关键词] 乳腺癌；病毒；人乳头状瘤病毒；EB病毒；小鼠乳腺肿瘤病毒；人巨细胞病毒
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)05(c)-0046-05
[Abstract] Studies reported breast cancer sample can be detected viruses， including human papilloma virus， EB virus ， mouse mammary tumor virus， etc. However， all studies have reported positive virus detection rate high and low ranges. In this paper， the correlation between breast cancer and viral infections were reviewed and analyzed the reasons for the inconsistency detection result， in order to explore the role of associated virus in the formation and progression of breast cancer.
[Key words] Breast cancer； Virus； HPV； EBV； MMTV； HCMV
根据最新统计数据显示，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤，2014年公布最新统计结果表明美国2014年大约有232 670例新发女性乳腺癌，大约40 000例死亡。每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的 12.2%和9.6%。中国对全球的“贡献率”逐步增加，主要归因于中国社会经济地位的提高和特殊的生育模式。近年来发病率呈上升趋势，且呈年轻化趋势。其病因、发病机制复杂，生活方式、环境因素、月经初潮早、绝经晚、妊娠、肥胖、家族史以及不恰当的激素治疗等多种因素被认为是乳腺癌发病的潜在致病因素。肿瘤病因学目前仍然是现代医学研究热点，病毒致癌理论在多个部位肿瘤已得到证实，如乙型肝炎病毒与肝癌、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)与鼻咽癌、人乳头状瘤病毒(human papilomavirus，HPV)与宫颈癌。近年来有许多研究者在乳腺癌中检测出HPV、EBV及小鼠乳腺肿瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)，提示这些病毒同样可能与乳腺癌的发病相关。现就病毒感染与乳腺癌研究的一些进展做一综述，以期为乳腺癌发生发展的深入研究提供参考。
1 HPV与乳腺癌
HPV是一类特异性感染人皮肤和黏膜的病毒，其结构为双链闭合环状DNA病毒，无包膜，根据其基因组编码功能分为早期区(E)、晚期区(L)和长控制区(LCR)，早期区编码E1～E7蛋白，晚期编码L1、L2蛋白。目前已发现的HPV亚型超过120种，其中有80种基因型被鉴定。HPV6、11、42、43、44与性传播疾病有关，属低危型，一般不诱发癌变；HPV16、18、31、33、35、39，45、51、52、56、58属高危型，可诱发癌变。HPV感染人体可能导致皮肤寻常疣、尖锐湿疣、扁平疣、口腔和喉的乳头状瘤、以及肛门及生殖器恶性肿瘤等，而近年来研究已证实，HPV16、HPV18感染与宫颈癌发生的相关性[1]。HPV感染在恶性肿瘤发生主要是通过整合到宿主DNA致病的，HPV整合后导致E2基因序列中断，使E6、E7蛋白表达增强；HPV还可整合至抑癌基因pRB位点，使pRB基因功能失活而致癌；HPV E2整合到宿主细胞，可调节人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的转录，激活端粒酶，导致细胞的永生化和恶性转化。
目前有较多研究结果支持HPV感染与乳腺癌发生有关。Simoes等[1]对29个原始研究进行系统回顾和Meta分析发现，乳腺癌患者HPV感染为23.0%，而对照组只有12.9%；该研究还发现欧洲地区HPV感染率(13.4%)明显低于北美地区和澳大利亚的感染率(42.9%)。Li等[2]通过Meta分析发现，人乳腺癌中检测到的HPV亚型有HPV6、11、16、18、31、33、35、45和HPV51，其中最常见的亚型是HPV33、18、16和HPV35。亚洲地区HPV感染为32.42%，欧洲地区是12.91%。De Leon等[3]检测墨西哥地区乳腺癌HPV感染率发现，HPV感染率为29.4%，其中66%是HPV16感染，20%为HPV18。Antonsson等[4]用PCR检测54例新鲜冷冻乳腺癌组织发现较高的HPV感染率(50%)，并且全部为HPV18。但也有不少研究结果不支持两者相关性，Aguayo等[5]用PCR、反向斑点杂交和焦磷酸测序等方法分析发现，HPV在乳腺癌中感染率很低，不足以导致乳腺癌的发生。Herrera-Romano等[6]检测墨西哥地区乳腺癌未发现有HPV感染。Chang等[7]采用实时荧光定量PCR和原位杂交方法检测乳腺癌和良性乳腺肿瘤的HPV6、11、16、18的E6、E7基因，乳腺癌中未检测到HPV，只在3例(10%)良性叶状肿瘤中检测到HPV。Hedau等[8]采用常规PCR和高敏感性的实时定量PCR方法检测印度地区乳腺癌组织及血液标本均未检测到HPV序列。
有研究者试图通过敏感性更高的方法或改进方法来提高对HPV检测的敏感性。任占平等[9-10]通过用引物介导的原位标记和普通原位杂交检测乳腺癌组织中HPV感染率，发现引物介导的原位标记技术通过引物的信号放大作用，检测的敏感性和特异性明显提高。Nio等[11]的1例乳腺淋巴上皮癌的病例报告中，原位杂交技术检测癌细胞发现HPV阳性信号，但PCR却未能检测到HPV。Baltzell等[12]采用原位杂交和原位PCR方法检测70例乳腺癌标本的高危型HPV，发现两种方法HPV感染率均较低(5.7%、2.9%)，相同情况下原位杂交方法检测HPV的感染率更高些。 (张莹 任占平)
[关键词] 乳腺癌；病毒；人乳头状瘤病毒；EB病毒；小鼠乳腺肿瘤病毒；人巨细胞病毒
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)05(c)-0046-05
[Abstract] Studies reported breast cancer sample can be detected viruses， including human papilloma virus， EB virus ， mouse mammary tumor virus， etc. However， all studies have reported positive virus detection rate high and low ranges. In this paper， the correlation between breast cancer and viral infections were reviewed and analyzed the reasons for the inconsistency detection result， in order to explore the role of associated virus in the formation and progression of breast cancer.
[Key words] Breast cancer； Virus； HPV； EBV； MMTV； HCMV
根据最新统计数据显示，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤，2014年公布最新统计结果表明美国2014年大约有232 670例新发女性乳腺癌，大约40 000例死亡。每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的 12.2%和9.6%。中国对全球的“贡献率”逐步增加，主要归因于中国社会经济地位的提高和特殊的生育模式。近年来发病率呈上升趋势，且呈年轻化趋势。其病因、发病机制复杂，生活方式、环境因素、月经初潮早、绝经晚、妊娠、肥胖、家族史以及不恰当的激素治疗等多种因素被认为是乳腺癌发病的潜在致病因素。肿瘤病因学目前仍然是现代医学研究热点，病毒致癌理论在多个部位肿瘤已得到证实，如乙型肝炎病毒与肝癌、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)与鼻咽癌、人乳头状瘤病毒(human papilomavirus，HPV)与宫颈癌。近年来有许多研究者在乳腺癌中检测出HPV、EBV及小鼠乳腺肿瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)，提示这些病毒同样可能与乳腺癌的发病相关。现就病毒感染与乳腺癌研究的一些进展做一综述，以期为乳腺癌发生发展的深入研究提供参考。
1 HPV与乳腺癌
HPV是一类特异性感染人皮肤和黏膜的病毒，其结构为双链闭合环状DNA病毒，无包膜，根据其基因组编码功能分为早期区(E)、晚期区(L)和长控制区(LCR)，早期区编码E1～E7蛋白，晚期编码L1、L2蛋白。目前已发现的HPV亚型超过120种，其中有80种基因型被鉴定。HPV6、11、42、43、44与性传播疾病有关，属低危型，一般不诱发癌变；HPV16、18、31、33、35、39，45、51、52、56、58属高危型，可诱发癌变。HPV感染人体可能导致皮肤寻常疣、尖锐湿疣、扁平疣、口腔和喉的乳头状瘤、以及肛门及生殖器恶性肿瘤等，而近年来研究已证实，HPV16、HPV18感染与宫颈癌发生的相关性[1]。HPV感染在恶性肿瘤发生主要是通过整合到宿主DNA致病的，HPV整合后导致E2基因序列中断，使E6、E7蛋白表达增强；HPV还可整合至抑癌基因pRB位点，使pRB基因功能失活而致癌；HPV E2整合到宿主细胞，可调节人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的转录，激活端粒酶，导致细胞的永生化和恶性转化。
目前有较多研究结果支持HPV感染与乳腺癌发生有关。Simoes等[1]对29个原始研究进行系统回顾和Meta分析发现，乳腺癌患者HPV感染为23.0%，而对照组只有12.9%；该研究还发现欧洲地区HPV感染率(13.4%)明显低于北美地区和澳大利亚的感染率(42.9%)。Li等[2]通过Meta分析发现，人乳腺癌中检测到的HPV亚型有HPV6、11、16、18、31、33、35、45和HPV51，其中最常见的亚型是HPV33、18、16和HPV35。亚洲地区HPV感染为32.42%，欧洲地区是12.91%。De Leon等[3]检测墨西哥地区乳腺癌HPV感染率发现，HPV感染率为29.4%，其中66%是HPV16感染，20%为HPV18。Antonsson等[4]用PCR检测54例新鲜冷冻乳腺癌组织发现较高的HPV感染率(50%)，并且全部为HPV18。但也有不少研究结果不支持两者相关性，Aguayo等[5]用PCR、反向斑点杂交和焦磷酸测序等方法分析发现，HPV在乳腺癌中感染率很低，不足以导致乳腺癌的发生。Herrera-Romano等[6]检测墨西哥地区乳腺癌未发现有HPV感染。Chang等[7]采用实时荧光定量PCR和原位杂交方法检测乳腺癌和良性乳腺肿瘤的HPV6、11、16、18的E6、E7基因，乳腺癌中未检测到HPV，只在3例(10%)良性叶状肿瘤中检测到HPV。Hedau等[8]采用常规PCR和高敏感性的实时定量PCR方法检测印度地区乳腺癌组织及血液标本均未检测到HPV序列。
有研究者试图通过敏感性更高的方法或改进方法来提高对HPV检测的敏感性。任占平等[9-10]通过用引物介导的原位标记和普通原位杂交检测乳腺癌组织中HPV感染率，发现引物介导的原位标记技术通过引物的信号放大作用，检测的敏感性和特异性明显提高。Nio等[11]的1例乳腺淋巴上皮癌的病例报告中，原位杂交技术检测癌细胞发现HPV阳性信号，但PCR却未能检测到HPV。Baltzell等[12]采用原位杂交和原位PCR方法检测70例乳腺癌标本的高危型HPV，发现两种方法HPV感染率均较低(5.7%、2.9%)，相同情况下原位杂交方法检测HPV的感染率更高些。 (张莹 任占平)