解读“天书”，为患者贴上“基因标签”(1)
医学基础研究，其探索性强、研究周期长，对研究手段要求高，但研究的结果往往能够在广泛的领域产生影响，能够为医疗、预防的技术提供科学理论根据，指导医学科学实践。
据记者了解，现任华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系主任的汪道文教授，即长期从事“肿瘤生物学和分子心脏病学”方向的基础医学研究。他自1982年毕业于湖北医学院医学系之后的30余年间，主要研究内皮来源的超激化因子(EET)对血管内皮的保护作用、血压调节作用和在肿瘤中的作用，CYP 羟化酶在高血压发病和血压调节中的作用，高血压的基因治疗，AA-CYP与肿瘤生物学等；在高血压、糖尿病的基因治疗领域作出了巨大贡献。他在内皮来源的超激化因子(EET)对血管内皮的保护及促肿瘤生长、转移方面作出了许多开拓性的工作。他率先将原发性醛固酮诊断的新概念应用于临床实践、建立诊断方法；在国际上率先提出了肥厚型心肌病可合并缓慢型心律失常和因此而致猝死的概念；在国际上首次提出用新型磁共振显像(MRI)确诊致心律失常性右室心肌病(ARVC)；在高血压和心力衰竭的基因治疗、糖尿病胰岛素抵抗的基因治疗和心血管系统保护的分子机制研究方面取得了突出的成就。
尤为业内瞩目的是，汪道文教授在国内率先建立和开展了心脑血管病新危险因素的检测临床研究，并率先开展了疾病的基因诊断和以基因诊断与分型为基础的个体化诊断医疗。他和他的团队先后开展基因诊断项目600余项，为临床解决了大量疑难问题；在心律失常、肥厚型心肌病、婴儿黄疸和大血管疾病等的基因诊断方面走在了国际前列。
阳春三月，在第六届国际心血管病靶向治疗论坛(CTT 2015)召开期间，本刊记者就“疾病的基因诊断和基因诊断与分型”以及基于此的“疾病个体化诊断医疗”等话题，对汪道文教授作了深入采访。
“量体裁衣”，基因诊断助推个体化医疗
采访一开始，汪道文教授首先诠释说：“随着人类基因组学、药物基因组学及分子生物学研究的不断深入和发展，人们对疾病多成因、异质性及个体化差异的特点有了更加全面的认识。个体化治疗已成为临床治疗的发展方向和最有效的手段；个体化医疗的理念也被推至前台，已被越来越多的科研工作者和临床医生所认识和接受。”
汪道文教授进一步解释说，所谓个体化医疗(Personalized Medicine， Individualized Medicine)，即认定病人对不同药物和治疗反应的遗传学变异，针对致病分子靶向治疗； 此外，还发展和利用以遗传和分子机制的诊断，以更好地预测对靶向治疗的反应。
他认为：“基于基因诊断技术的个体化医疗之根本，在于根据病人个体的遗传结构差异，实现‘量体裁衣’式的个体化用药方式，而这将成为未来理想的治病新模式。但从临床上看，早期预测，个体化的治疗并非像简单的遗传变异分析那样简单。个体化医疗的一个重点就是强调提前干预。如果通过基因测序发现有糖尿病或者心血管疾病发病风险，就可以在饮食方面做一些先行调整，改善营养平衡，延缓降低发病几率和时间；可以在人们尚无任何症状的情况下，通过基因检测预测1年或5年以后患有某些疾病的风险有多大，比如某好莱坞电影明星有乳腺癌家族史，她通过基因检测发现带有乳腺癌遗传突变基因，于是就做预防性乳房切除术，降低了患癌风险。这就是典型的在发病以前进行积极干预的事例。因此随着个体化医疗的逐步发展，针对个体化的检查和监测将成为现实。而这将对心血管疾病的早期检测和干预提供极大的帮助，对心血管疾病的早期发现、早期诊断治疗及预后的改善，产生积极影响。”
汪道文教授继续诠释说，个体化医疗中所谓的“量体裁衣”，是指根据服务对象在生物分子水平的特征，制定有针对性的保健措施和治疗方案。在这方面，药理遗传学的兴起极大地推动了个体化医疗的发展；特别是在心血管领域，药理遗传学已经成为一门热门的研究方向，最有代表性的就是华法林的个体化用药及抗血小板药的个体化选择。近年来，随着药物基因组学的不断深入，依赖于药理遗传学的结果而建立起来的华法林维持剂量应用模型，不断地在尝试应用于临床。
据了解，在最近的AHA会议上，EU-PACT研究发现按基因型确定华法林剂量，优于使用临床标准剂量(N Engl J Med. 2013 Nov 19)。对此汪道文教授谈到：“确实，我们同济医院心血管实验室已完成了近1000例患者基因分型指导华法林剂量的调整。我们的临床实践证明，通过基因分型，按照药理遗传学模型能非常准确有效地指导临床华法林应用，可大大减少INR的检查和降低由于用量问题带来的风险。因此我们相信，随着研究的继续深入和药物治疗模式的不断改进，临床上采用以药物遗传学为基础实行华法林的个体化治疗时代已经来临!”
“4P医学”将在未来
真正得以实现
采访前记者获悉，学术界曾有一种看法：目前开展的人类基因测序产生了海量数据，这至少带来了两个问题，一是存储所占空间太大，传输、计算也会变得很慢；二是如何筛选有用数据的难度也进一步增大。那么，在心血管疾病的基因诊疗方面，如何有效用好海量数据、提高诊断治疗效果？
对此问题，汪道文教授介绍说：“对于高通量测序带来的巨大数据量，我们的做法是，引进专业服务器对数据进行存储和分析。这一方面缓解了海量数据带来的存储压力，另一方面经数据处理的本地化相比数据上传至云端，原始测序数据就能得到更快、更全面的分析，大大提高了工作效率。”
汪道文教授也认为，高通量测序产生的海量数据，的确对数据的分析和采用提出了更高的要求，而从庞杂的突变(或多态性位点)中准确识别致病突变，既是高通量测序技术应用于临床检测的基本要求，同时也是难点之一。针对这些问题汪道文教授解释说：“在数据分析过程中，我们的科研技术人员会经过数据的筛选，数据库和文献库的比对，并结合临床，最终判断一个突变是不是致病突变。总的来说，致病突变的识别，一部分来自于已有的基础研究，我们的研究技术人员必须掌握前沿的科研成果，并及时更新我们已有的突变数据库，以准确识别致病突变；对于一些我们认为有价值但还没有研究基础的可疑致病突变，我们也会深入地开展功能相关研究，将我们自己的研究成果运用于临床检测。另外，表型和突变联系紧密的家系，也能为我们提供报道致病突变的依据。只有充分掌握疾病的相关遗传学研究成果，并积极开展表型-基因型关系的研究，建立严格的致病突变识别流程，才能准确并高效地将高通量测序技术应用到临床诊疗，否则，庞杂的测序数据对病人来说，无异于一部‘天书’，而为病人准确地解读这部‘天书’，则是相关从业人员的责任。”
据记者了解，现任华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系主任的汪道文教授，即长期从事“肿瘤生物学和分子心脏病学”方向的基础医学研究。他自1982年毕业于湖北医学院医学系之后的30余年间，主要研究内皮来源的超激化因子(EET)对血管内皮的保护作用、血压调节作用和在肿瘤中的作用，CYP 羟化酶在高血压发病和血压调节中的作用，高血压的基因治疗，AA-CYP与肿瘤生物学等；在高血压、糖尿病的基因治疗领域作出了巨大贡献。他在内皮来源的超激化因子(EET)对血管内皮的保护及促肿瘤生长、转移方面作出了许多开拓性的工作。他率先将原发性醛固酮诊断的新概念应用于临床实践、建立诊断方法；在国际上率先提出了肥厚型心肌病可合并缓慢型心律失常和因此而致猝死的概念；在国际上首次提出用新型磁共振显像(MRI)确诊致心律失常性右室心肌病(ARVC)；在高血压和心力衰竭的基因治疗、糖尿病胰岛素抵抗的基因治疗和心血管系统保护的分子机制研究方面取得了突出的成就。
尤为业内瞩目的是，汪道文教授在国内率先建立和开展了心脑血管病新危险因素的检测临床研究，并率先开展了疾病的基因诊断和以基因诊断与分型为基础的个体化诊断医疗。他和他的团队先后开展基因诊断项目600余项，为临床解决了大量疑难问题；在心律失常、肥厚型心肌病、婴儿黄疸和大血管疾病等的基因诊断方面走在了国际前列。
阳春三月，在第六届国际心血管病靶向治疗论坛(CTT 2015)召开期间，本刊记者就“疾病的基因诊断和基因诊断与分型”以及基于此的“疾病个体化诊断医疗”等话题，对汪道文教授作了深入采访。
“量体裁衣”，基因诊断助推个体化医疗
采访一开始，汪道文教授首先诠释说：“随着人类基因组学、药物基因组学及分子生物学研究的不断深入和发展，人们对疾病多成因、异质性及个体化差异的特点有了更加全面的认识。个体化治疗已成为临床治疗的发展方向和最有效的手段；个体化医疗的理念也被推至前台，已被越来越多的科研工作者和临床医生所认识和接受。”
汪道文教授进一步解释说，所谓个体化医疗(Personalized Medicine， Individualized Medicine)，即认定病人对不同药物和治疗反应的遗传学变异，针对致病分子靶向治疗； 此外，还发展和利用以遗传和分子机制的诊断，以更好地预测对靶向治疗的反应。
他认为：“基于基因诊断技术的个体化医疗之根本，在于根据病人个体的遗传结构差异，实现‘量体裁衣’式的个体化用药方式，而这将成为未来理想的治病新模式。但从临床上看，早期预测，个体化的治疗并非像简单的遗传变异分析那样简单。个体化医疗的一个重点就是强调提前干预。如果通过基因测序发现有糖尿病或者心血管疾病发病风险，就可以在饮食方面做一些先行调整，改善营养平衡，延缓降低发病几率和时间；可以在人们尚无任何症状的情况下，通过基因检测预测1年或5年以后患有某些疾病的风险有多大，比如某好莱坞电影明星有乳腺癌家族史，她通过基因检测发现带有乳腺癌遗传突变基因，于是就做预防性乳房切除术，降低了患癌风险。这就是典型的在发病以前进行积极干预的事例。因此随着个体化医疗的逐步发展，针对个体化的检查和监测将成为现实。而这将对心血管疾病的早期检测和干预提供极大的帮助，对心血管疾病的早期发现、早期诊断治疗及预后的改善，产生积极影响。”
汪道文教授继续诠释说，个体化医疗中所谓的“量体裁衣”，是指根据服务对象在生物分子水平的特征，制定有针对性的保健措施和治疗方案。在这方面，药理遗传学的兴起极大地推动了个体化医疗的发展；特别是在心血管领域，药理遗传学已经成为一门热门的研究方向，最有代表性的就是华法林的个体化用药及抗血小板药的个体化选择。近年来，随着药物基因组学的不断深入，依赖于药理遗传学的结果而建立起来的华法林维持剂量应用模型，不断地在尝试应用于临床。
据了解，在最近的AHA会议上，EU-PACT研究发现按基因型确定华法林剂量，优于使用临床标准剂量(N Engl J Med. 2013 Nov 19)。对此汪道文教授谈到：“确实，我们同济医院心血管实验室已完成了近1000例患者基因分型指导华法林剂量的调整。我们的临床实践证明，通过基因分型，按照药理遗传学模型能非常准确有效地指导临床华法林应用，可大大减少INR的检查和降低由于用量问题带来的风险。因此我们相信，随着研究的继续深入和药物治疗模式的不断改进，临床上采用以药物遗传学为基础实行华法林的个体化治疗时代已经来临!”
“4P医学”将在未来
真正得以实现
采访前记者获悉，学术界曾有一种看法：目前开展的人类基因测序产生了海量数据，这至少带来了两个问题，一是存储所占空间太大，传输、计算也会变得很慢；二是如何筛选有用数据的难度也进一步增大。那么，在心血管疾病的基因诊疗方面，如何有效用好海量数据、提高诊断治疗效果？
对此问题，汪道文教授介绍说：“对于高通量测序带来的巨大数据量，我们的做法是，引进专业服务器对数据进行存储和分析。这一方面缓解了海量数据带来的存储压力，另一方面经数据处理的本地化相比数据上传至云端，原始测序数据就能得到更快、更全面的分析，大大提高了工作效率。”
汪道文教授也认为，高通量测序产生的海量数据，的确对数据的分析和采用提出了更高的要求，而从庞杂的突变(或多态性位点)中准确识别致病突变，既是高通量测序技术应用于临床检测的基本要求，同时也是难点之一。针对这些问题汪道文教授解释说：“在数据分析过程中，我们的科研技术人员会经过数据的筛选，数据库和文献库的比对，并结合临床，最终判断一个突变是不是致病突变。总的来说，致病突变的识别，一部分来自于已有的基础研究，我们的研究技术人员必须掌握前沿的科研成果，并及时更新我们已有的突变数据库，以准确识别致病突变；对于一些我们认为有价值但还没有研究基础的可疑致病突变，我们也会深入地开展功能相关研究，将我们自己的研究成果运用于临床检测。另外，表型和突变联系紧密的家系，也能为我们提供报道致病突变的依据。只有充分掌握疾病的相关遗传学研究成果，并积极开展表型-基因型关系的研究，建立严格的致病突变识别流程，才能准确并高效地将高通量测序技术应用到临床诊疗，否则，庞杂的测序数据对病人来说，无异于一部‘天书’，而为病人准确地解读这部‘天书’，则是相关从业人员的责任。”