2.2 RET原癌基因的突变及其功能变化

    在MEN2A患者RET原癌突变检测出的编码子突变常出现在细胞外区域，该突变常导致半胱氨酸残基变化，进而导致RET蛋白在没有配体的情况下发生二聚化激活，进而激活细胞内的信号通路[14]。同一区域中半胱氨酸突变所致的功能差异大，胞外区域的半胱氨酸突变越靠近细胞膜区域，其产生的酪氨酸激酶转化活性越高，其临床表现的侵袭性风险更高[14]。在MEN2B患者RET原癌基因突变检测出的编码子突变常出现在细胞内酪氨酸激酶区域，该区域的结构变化改变了RET蛋白与底物结合的特异性，进而导致突变的RET蛋白不需要二聚化就能被激活[15]。超过95%[16]的MEN2B的患者可检测出RET编码子918的突变(M918T)，这种突变导致RET-ATP的亲和力增强，导致酪氨酸激酶与细胞内的底物优先结合，相应突变后RET原癌基因的催化活性增加[16]。

    2.3 RET原癌基因突变位点检测

    1993年，RET原癌基因的点突变首次被发现在MEN2A的患者中[17]。RET原癌基因突变主要发生在第11外显子的634位点突变；第10外显子的609、611、618、620、630、686等位点突变；第13外显子768、790和791位点突变；第14外显子804位点突变；第15外显子883、891突位点变以及第16外显子918位点突变[18] ......