微小RNA和肿瘤治疗的研究进展(1)
[摘要] 微小RNA(miRNAs)是一类在转录后阶段调节转录组基因表达的非编码小分子RNA。miRNAs在肿瘤中的作用是目前的研究热点，研究显示通过调节肿瘤细胞中特定miRNAs的表达可以影响肿瘤的发展，并且发现miRNAs可以在表观遗传方面调控肿瘤生长，此外许多抗肿瘤药物在作用过程中也可以影响miRNAs的表達。因此，miRNAs目前在疾病的诊断及治疗方面已经得到重视，并且日后可能被广泛运用于临床实践。
[关键词] 微小RNA；恶性肿瘤；表观遗传；抗肿瘤药物
[中图分类号] R3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2017)01(c)-0027-04
[Abstract] MiRNAs are kinds of non-coding small RNA， which can regulate gene expression at the stage of post-transcription. At present， the role of miRNAs in tumor is a hot research topic. Studies show that the expression of miRNAs in tumor cells can affect the development of tumor， and it is found that miRNAs can regulate tumor growth at a deeper level of epigenetic aspect. In addition many anticancer drugs in the process also affect the expression of miRNAs. So， miRNAs have received much attention in the diagnosis and treatment of malignant tumor， and may be widely used in clinical practice in the near future.
[Key words] MiRNAs； Malignant tumor； Epigenetics； Antitumor drugs
微小RNA(miRNAs)是在转录后阶段调节转录组基因表达的一类非编码小分子RNA，它广泛存在于动植物细胞内。目前科学家已在人类基因组中发现将近900条miRNAs，并且估算约30%的基因表达和翻译受到miRNAs的调控[1]。miRNAs不但可以调控正常细胞的功能和行为，而且也可以调控肿瘤细胞的分化、增殖、凋亡、耐药、侵袭及转移等多种生物学行为[2]。通过调控肿瘤中特定miRNAs的表达，可在一定程度上对于疾病的发展和趋势加以改变。
1 上调肿瘤组织中微小RNA的表达水平
通过基因治疗的方法上调某些miRNAs在组织中的正常表达以达到抑制肿瘤的目的。Takaizawa等[3]在let-7低表达的肺腺癌细胞株A549中，通过表达重组的方法转染let-7，发现细胞株细胞集落形成能力在转染let-7f和let-7a后均明显下降。XU等[4]发现p70S6K1作为miRNA-145的靶基因，当它过度表达miRNA-145时，miRNA-145可与p70S6K1的3′UTR结合，抑制表达，从而使基因产物(血管内皮生长因子和缺氧诱导因子1)生成减少，二者分别抑制肿瘤血管形成及卵巢癌细胞增殖，从而达到抑制肿瘤的目的。Kent等[5]研究发现RAS通路的活化可引起细胞中miR-143/miR-145表达下调，甚至miR-143/miR-145在KRAS突变的胰腺癌细胞中表达缺失，而恢复或上调该miRNA的表达可抑制肿瘤的发生、发展；因此MiR-143/ miR-145在RAS致癌机制中起到抑制作用。Scott等[6]利用表达miR-125a或miR-125b的逆转录病毒转染乳腺癌SKBR3细胞，发现在转录和蛋白质水平上成功抑制了ERBB2和ERBB3表达。Diederichs等[7]发现miRNA-205在乳腺癌组织中的表达与正常乳腺组织相比明显偏低。此外，miRNA-205可通过抑制HER3受体，从而促使其下游蛋白激酶B(PKB)表达下调；还可以通过抑制SKBr3细胞的增值速度、促进酪氨酸激酶活性等来抑制HER-3功能，促进细胞凋亡。吴晓峰等[8]研究高转移潜能人肝癌细胞HCCLM3侵袭过程中的趋化因子受体CCR1作用时，发现HCCLM3的CCR1表达可被外源性导入的miRNAs有效抑制，进而降低HCCLM3细胞侵袭能力，但对细胞增殖无明显影响。MiR-100的缺失至少通过部分上调AGO2基因的表达来促进前列腺癌细胞的转移能力，这也说明miR-100/AGO2可能在前列腺癌转移的调节中发挥重要作用，并且是防治前列腺癌潜在的靶点[9]。Santos等[10]研究显示，TGF-β1相关的miR-143、miR-145、miR-146a和miR-199a可能在前列腺癌转移的发生、发展中起到关键调节作用，恢复其表达可能是将来前列腺癌治疗的一个新策略。
2 下调肿瘤组织中微小RNA的表达水平
在实体瘤的研究中发现，miRNA-21全部高表达可以抑制抑癌基因或其余凋亡相关基因而促使肿瘤的形成与发展，故可以认为这里的miRNA-21的作用与原癌基因相似。张宝贵等[11]将miRNA-21 inhibitor转染进入胃癌细胞株HEK-293，下调miRNA-21的表达，研究结果发现肿瘤细胞增殖受到抑制，肿瘤细胞凋亡程序被启动；此外还可以使肿瘤细胞G1+S期的比例增加从而更有利于放化疗的敏感性，同时使HEK-293迁移能力下降，侵袭性下降。Si等[12]在雌性裸鼠的乳腺中注射转染了与miRNA-21互补的寡核苷酸的乳腺癌细胞MCF-7后，经过28 d，该组裸鼠所生长出的肿瘤，与对照组相比要小50%，并且这种方法的肿瘤抑制作用可以维持2周。亦有研究显示miR-483-3p明显抑制PDGFB表达，直接促使人脐静脉内皮样细胞的增殖、迁移等恶性行为下调，并且抑制肿瘤血管生成。另外，miR-483-3p负调控PDGFB后可以下调Akt蛋白在PI3K/Akt信号通路中的磷酸化，故可以认为miRNA-483通过影响此通路从而调节的肿瘤细胞的浸润和远处转移[13]。, http://www.100md.com(邢智伟 苏秀兰)
[关键词] 微小RNA；恶性肿瘤；表观遗传；抗肿瘤药物
[中图分类号] R3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2017)01(c)-0027-04
[Abstract] MiRNAs are kinds of non-coding small RNA， which can regulate gene expression at the stage of post-transcription. At present， the role of miRNAs in tumor is a hot research topic. Studies show that the expression of miRNAs in tumor cells can affect the development of tumor， and it is found that miRNAs can regulate tumor growth at a deeper level of epigenetic aspect. In addition many anticancer drugs in the process also affect the expression of miRNAs. So， miRNAs have received much attention in the diagnosis and treatment of malignant tumor， and may be widely used in clinical practice in the near future.
[Key words] MiRNAs； Malignant tumor； Epigenetics； Antitumor drugs
微小RNA(miRNAs)是在转录后阶段调节转录组基因表达的一类非编码小分子RNA，它广泛存在于动植物细胞内。目前科学家已在人类基因组中发现将近900条miRNAs，并且估算约30%的基因表达和翻译受到miRNAs的调控[1]。miRNAs不但可以调控正常细胞的功能和行为，而且也可以调控肿瘤细胞的分化、增殖、凋亡、耐药、侵袭及转移等多种生物学行为[2]。通过调控肿瘤中特定miRNAs的表达，可在一定程度上对于疾病的发展和趋势加以改变。
1 上调肿瘤组织中微小RNA的表达水平
通过基因治疗的方法上调某些miRNAs在组织中的正常表达以达到抑制肿瘤的目的。Takaizawa等[3]在let-7低表达的肺腺癌细胞株A549中，通过表达重组的方法转染let-7，发现细胞株细胞集落形成能力在转染let-7f和let-7a后均明显下降。XU等[4]发现p70S6K1作为miRNA-145的靶基因，当它过度表达miRNA-145时，miRNA-145可与p70S6K1的3′UTR结合，抑制表达，从而使基因产物(血管内皮生长因子和缺氧诱导因子1)生成减少，二者分别抑制肿瘤血管形成及卵巢癌细胞增殖，从而达到抑制肿瘤的目的。Kent等[5]研究发现RAS通路的活化可引起细胞中miR-143/miR-145表达下调，甚至miR-143/miR-145在KRAS突变的胰腺癌细胞中表达缺失，而恢复或上调该miRNA的表达可抑制肿瘤的发生、发展；因此MiR-143/ miR-145在RAS致癌机制中起到抑制作用。Scott等[6]利用表达miR-125a或miR-125b的逆转录病毒转染乳腺癌SKBR3细胞，发现在转录和蛋白质水平上成功抑制了ERBB2和ERBB3表达。Diederichs等[7]发现miRNA-205在乳腺癌组织中的表达与正常乳腺组织相比明显偏低。此外，miRNA-205可通过抑制HER3受体，从而促使其下游蛋白激酶B(PKB)表达下调；还可以通过抑制SKBr3细胞的增值速度、促进酪氨酸激酶活性等来抑制HER-3功能，促进细胞凋亡。吴晓峰等[8]研究高转移潜能人肝癌细胞HCCLM3侵袭过程中的趋化因子受体CCR1作用时，发现HCCLM3的CCR1表达可被外源性导入的miRNAs有效抑制，进而降低HCCLM3细胞侵袭能力，但对细胞增殖无明显影响。MiR-100的缺失至少通过部分上调AGO2基因的表达来促进前列腺癌细胞的转移能力，这也说明miR-100/AGO2可能在前列腺癌转移的调节中发挥重要作用，并且是防治前列腺癌潜在的靶点[9]。Santos等[10]研究显示，TGF-β1相关的miR-143、miR-145、miR-146a和miR-199a可能在前列腺癌转移的发生、发展中起到关键调节作用，恢复其表达可能是将来前列腺癌治疗的一个新策略。
2 下调肿瘤组织中微小RNA的表达水平
在实体瘤的研究中发现，miRNA-21全部高表达可以抑制抑癌基因或其余凋亡相关基因而促使肿瘤的形成与发展，故可以认为这里的miRNA-21的作用与原癌基因相似。张宝贵等[11]将miRNA-21 inhibitor转染进入胃癌细胞株HEK-293，下调miRNA-21的表达，研究结果发现肿瘤细胞增殖受到抑制，肿瘤细胞凋亡程序被启动；此外还可以使肿瘤细胞G1+S期的比例增加从而更有利于放化疗的敏感性，同时使HEK-293迁移能力下降，侵袭性下降。Si等[12]在雌性裸鼠的乳腺中注射转染了与miRNA-21互补的寡核苷酸的乳腺癌细胞MCF-7后，经过28 d，该组裸鼠所生长出的肿瘤，与对照组相比要小50%，并且这种方法的肿瘤抑制作用可以维持2周。亦有研究显示miR-483-3p明显抑制PDGFB表达，直接促使人脐静脉内皮样细胞的增殖、迁移等恶性行为下调，并且抑制肿瘤血管生成。另外，miR-483-3p负调控PDGFB后可以下调Akt蛋白在PI3K/Akt信号通路中的磷酸化，故可以认为miRNA-483通过影响此通路从而调节的肿瘤细胞的浸润和远处转移[13]。, http://www.100md.com(邢智伟 苏秀兰)