研究表明，当肿瘤细胞的供氧不足和营养物匮乏时，内质网会发生应激反应，蛋白质在内质网中进行加工折叠时需要氧气及能量，由于氧气和能量的供应不足而导致蛋白质的错误折叠，从而诱导内质网的应激发生[9]。ATF4基因是细胞中的主要转录调控元件，其通过与C/EBP同源蛋白的启动子结合，在ERS情况下，诱导激活相关基因的表达来促进蛋白的正确折叠和残留蛋白的降解[10]。另有研究证实，在转基因小鼠中，ATF4基因在眼部发育、细胞增殖、造血、骨骼发育、生育力、长期记忆储存以及突触可塑性等方面均发挥了重要作用，若ATF4基因缺失，小鼠则表现为盲眼、发育不良、贫血和低骨等特征[1]。同样有研究结果表明，ATF4在成骨细胞分化和骨形成中起重要作用，若ERS发生在成骨细胞分化过程中，会激活PERK-eIF2 α-ATF4信号通路，然后促进成骨所必需的基因表达，如骨钙素和骨唾液蛋白等基因[5]。

    3 ATF4基因與肿瘤

    人体肿瘤的生长和进展导致组织细胞生存的环境常处于缺氧和营养物质匮乏的状态。因此，在快速生长及扩散的癌细胞中常会发生内质网应激反应，肿瘤细胞也会产生一系列的反应来适应这种应激状态。有研究指出，与正常组织相比，ATF4蛋白在原发性人类肿瘤中具有很高的水平，这是由肿瘤周围微环境因素的诱导造成的[1] ......