3 LSCs和微環境对TKIs耐药性的影响

    临床实践中引入TKI显著改善了CML患者的预后。尽管如此，对于某些人来说，由于耐药性的出现，治疗必须停止或改变。在CML患者中，除了继发性BCR-ABL1突变的机制，耐药性的出现还与以下一些因素有关，如：维持LSC生长的信号传导途径异常激活，表观遗传学改变及跨膜运输蛋白的活性增加。其中跨膜转运蛋白功能的改变是耐药性的主要原因之一，即ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族的几个成员通过微环境释放几种因子在肿瘤细胞中表达增加[27]。事实上，ABC转运蛋白的表达受到BM复杂的信号网络调控，获得多药耐药(multidrug resistance MDR)表型[28-30]。由于跨膜转运蛋白的过度表达，白血病细胞具有增加将药物泵出细胞的能力。研究最为广泛的ABC转运蛋白成员包括ABCB1/Pgp、ABCC1/MRP1和ABCG2/BCRP ......