不同类型股骨头坏死的microRNA研究进展(1)
[摘要] 近年来，微小RNA(miRNA)在股骨头坏死机制的研究中较为深入。股骨头坏死是一种常见的骨科疾病，miRNA在不同原因致病的股骨头坏死中都有着十分重要的作用。本文综述了不同类型股骨头坏死相关miRNA的研究进展，并对其应用进行了总结与展望。
[关键词] 微小RNA;不同类型;股骨头坏死;研究进展;综述
[中图分类号] R681.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)03(c)-0030-04
[Abstract] In recent years， microRNA (miRNA) has been deeply studied in the study of the mechanism of femoral head necrosis. Femoral head necrosis is a common orthopedic disease， and miRNA plays an important role in femoral head necrosis caused by different causes. This article reviews the research progress of different types of miRNAs related to femoral head necrosis， and summarizes and prospects its application.
[Key words] MicroRNA; Different types; Osteonecrosis; Research progress;Review
股骨头坏死(ONFH)是骨关节范畴内常见的难治性疾病，可分为创伤性ONFH和非创伤性ONFH。德国每年有5000～7000例患者发病，其主要影响峰值年龄(35岁)的中青年人[1]，严重者可导致髋关节功能障碍甚至致残，约65%的患者常需行关节置换手术[2]，这给患者及家属造成极大的经济负担。据成都地区性流行病学调查[3]显示，股骨头坏死病因构成为：酒精性(52.39%)、激素性(16.18%)、创伤性(11.58%)、先髋发育不良性(5.88%)及其他类型(13.97%)。然而，现阶段ONFH的致病机制尚不明确，其可能与脂质代谢异常、成骨成脂平稳紊乱、骨细胞凋亡、内皮细胞损伤、骨重塑紊乱的死亡、骨量减少等因素有关。随着微小RNA(miRNA)的研究深入，目前多认为多种miRNA亦参与了ONFH的发生和发展。
miRNA是长度为21～25个核苷酸的小型非编码RNA，广泛存在于哺乳动物、线虫、苍蝇及植物。其在人的组织或细胞中有特定表达，并能反义调节许多蛋白编码基因[4]。研究[5]发现，转录后，miRNA在体内广泛参与细胞分化、细胞凋亡等过程，且不同疾病患者血清miRNA表達谱呈特异性变化。此外，不同类型的ONFH的相关miRNA已成为众多学者的研究热点。
1 miRNA与激素性股骨头坏死
ONFH患者股骨转子间区域的成骨细胞的复制能力显著降低[6]，而miRNA参与调控骨髓间充质干细胞(BMSCs)向成骨成脂分化的多个环节[7]。在激素的作用下，骨髓腔内BMSCs成骨定向分化障碍，而成脂能力増强。另外，有报道[8]显示，多种信号通路如TGF-β GSmad、Wnt/β-catenin、PI3k/Akt、TLR4、PPAR/、TNF-α-STAT1-Caspase-3都参与了激素性ONFH的发生、发展过程。miRNA在信号通路中扮演着重要作用。孙楠等[9]在激素性ONFH患者的血浆中进行miRNA表达谱及生物信息分析，共检测768个miRNA，明显上调的是miRNA-1207-5p和miRNA-887，明显下调的是miRNA-96-5p、miRNA-576-5p，并推测miRNA异常表达可能通过各信号通路参与激素性ONFH的发病。Wang等[10]发现，在类固醇诱导的激素性ONFH患者中有22种miRNA差异表达，其中17种被上调，5种被下调，其中miRNA-601、miRNA-452-3p、miRNA-647和miRNA-516b-5p显著增加，而miRNA-122-3p显著下降。提示差异表达上调的miRNA抑制BMSCs成骨分化，促进成脂分化促进ONFH形成，而miRNA-122-3p起着相反的作用。另外，研究[11]发现SIRT1为miRNA-601的直接靶标，并推测miRNA-601可能通过靶向SIRT1的靶向作用抑制成骨分化促进股骨头坏死。Dong等[12]使用慢病毒载体将miRNA-23a-3p模拟物、抑制剂和阴性对照分别转染到BMSCs中，然后注射到类固醇诱导的大鼠ONFH模型4周后，采用microCT及免疫组织化学分别检测股骨头改变及评估低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)的表达，与模拟组比较，抑制剂组骨坏死发生率降低，股骨头呈现圆形没有显著的囊性变性，LRP-5的表达水平较高，推测miRNA-23a-3p可能促进类固醇诱导的ONFH加重。而LRP-5是属于LRP家族的单次跨膜蛋白，在骨形成中起着关键作用，缺乏LRP-5可导致小鼠骨量的减少[13]，其与同源LRP-6密切相关，LRP-6是经典Wnt信号传导途径的另一种共同受体。而余华[14]研究发现，在激素性ONFH患者中，BMSCs的miRNA-196a表达水平的较高，同时随着坏死的严重程度的增加，而miRNA-196a表达水平也相应地增高。此关联有可能受到年龄、性别以及家族史等因素的潜在影响。与miRNA-196a相关靶基因，如Hox基因家族，可能影响成骨分化过程。Gu等[15]发现激素诱导的ONFH大鼠模型中9种上调的miRNA和28种下调的miRNA。其中，miRNA-27a下调并与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和gremlin 1(GREM1)表达呈负相关，同时增强BMSCs的成脂分化。而miRNA-27a上调促进了BMSCs的成骨分化。PPAR化和GREM1是miRNA-27a的直接靶标。由此可见，miRNA-27a双靶向调控PPAR控与GREM1，阻止类固醇诱导ONFH的成脂分化，并促进成骨分化。, 百拇医药(赵军 张晓峰 徐西林 王政春 缴健菲 )
[关键词] 微小RNA;不同类型;股骨头坏死;研究进展;综述
[中图分类号] R681.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)03(c)-0030-04
[Abstract] In recent years， microRNA (miRNA) has been deeply studied in the study of the mechanism of femoral head necrosis. Femoral head necrosis is a common orthopedic disease， and miRNA plays an important role in femoral head necrosis caused by different causes. This article reviews the research progress of different types of miRNAs related to femoral head necrosis， and summarizes and prospects its application.
[Key words] MicroRNA; Different types; Osteonecrosis; Research progress;Review
股骨头坏死(ONFH)是骨关节范畴内常见的难治性疾病，可分为创伤性ONFH和非创伤性ONFH。德国每年有5000～7000例患者发病，其主要影响峰值年龄(35岁)的中青年人[1]，严重者可导致髋关节功能障碍甚至致残，约65%的患者常需行关节置换手术[2]，这给患者及家属造成极大的经济负担。据成都地区性流行病学调查[3]显示，股骨头坏死病因构成为：酒精性(52.39%)、激素性(16.18%)、创伤性(11.58%)、先髋发育不良性(5.88%)及其他类型(13.97%)。然而，现阶段ONFH的致病机制尚不明确，其可能与脂质代谢异常、成骨成脂平稳紊乱、骨细胞凋亡、内皮细胞损伤、骨重塑紊乱的死亡、骨量减少等因素有关。随着微小RNA(miRNA)的研究深入，目前多认为多种miRNA亦参与了ONFH的发生和发展。
miRNA是长度为21～25个核苷酸的小型非编码RNA，广泛存在于哺乳动物、线虫、苍蝇及植物。其在人的组织或细胞中有特定表达，并能反义调节许多蛋白编码基因[4]。研究[5]发现，转录后，miRNA在体内广泛参与细胞分化、细胞凋亡等过程，且不同疾病患者血清miRNA表達谱呈特异性变化。此外，不同类型的ONFH的相关miRNA已成为众多学者的研究热点。
1 miRNA与激素性股骨头坏死
ONFH患者股骨转子间区域的成骨细胞的复制能力显著降低[6]，而miRNA参与调控骨髓间充质干细胞(BMSCs)向成骨成脂分化的多个环节[7]。在激素的作用下，骨髓腔内BMSCs成骨定向分化障碍，而成脂能力増强。另外，有报道[8]显示，多种信号通路如TGF-β GSmad、Wnt/β-catenin、PI3k/Akt、TLR4、PPAR/、TNF-α-STAT1-Caspase-3都参与了激素性ONFH的发生、发展过程。miRNA在信号通路中扮演着重要作用。孙楠等[9]在激素性ONFH患者的血浆中进行miRNA表达谱及生物信息分析，共检测768个miRNA，明显上调的是miRNA-1207-5p和miRNA-887，明显下调的是miRNA-96-5p、miRNA-576-5p，并推测miRNA异常表达可能通过各信号通路参与激素性ONFH的发病。Wang等[10]发现，在类固醇诱导的激素性ONFH患者中有22种miRNA差异表达，其中17种被上调，5种被下调，其中miRNA-601、miRNA-452-3p、miRNA-647和miRNA-516b-5p显著增加，而miRNA-122-3p显著下降。提示差异表达上调的miRNA抑制BMSCs成骨分化，促进成脂分化促进ONFH形成，而miRNA-122-3p起着相反的作用。另外，研究[11]发现SIRT1为miRNA-601的直接靶标，并推测miRNA-601可能通过靶向SIRT1的靶向作用抑制成骨分化促进股骨头坏死。Dong等[12]使用慢病毒载体将miRNA-23a-3p模拟物、抑制剂和阴性对照分别转染到BMSCs中，然后注射到类固醇诱导的大鼠ONFH模型4周后，采用microCT及免疫组织化学分别检测股骨头改变及评估低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)的表达，与模拟组比较，抑制剂组骨坏死发生率降低，股骨头呈现圆形没有显著的囊性变性，LRP-5的表达水平较高，推测miRNA-23a-3p可能促进类固醇诱导的ONFH加重。而LRP-5是属于LRP家族的单次跨膜蛋白，在骨形成中起着关键作用，缺乏LRP-5可导致小鼠骨量的减少[13]，其与同源LRP-6密切相关，LRP-6是经典Wnt信号传导途径的另一种共同受体。而余华[14]研究发现，在激素性ONFH患者中，BMSCs的miRNA-196a表达水平的较高，同时随着坏死的严重程度的增加，而miRNA-196a表达水平也相应地增高。此关联有可能受到年龄、性别以及家族史等因素的潜在影响。与miRNA-196a相关靶基因，如Hox基因家族，可能影响成骨分化过程。Gu等[15]发现激素诱导的ONFH大鼠模型中9种上调的miRNA和28种下调的miRNA。其中，miRNA-27a下调并与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和gremlin 1(GREM1)表达呈负相关，同时增强BMSCs的成脂分化。而miRNA-27a上调促进了BMSCs的成骨分化。PPAR化和GREM1是miRNA-27a的直接靶标。由此可见，miRNA-27a双靶向调控PPAR控与GREM1，阻止类固醇诱导ONFH的成脂分化，并促进成骨分化。, 百拇医药(赵军 张晓峰 徐西林 王政春 缴健菲 )