靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的纳米递送系统研究进展(1)
[摘要] 肝纤维化是严重威胁人类健康的慢性疾病。由于药物递送缺乏靶向性，肝纤维化治疗效果有限且常伴随着副作用的发生。为提高肝纤维化治疗效果，使用纳米载体达到靶向递送的研究越来越广泛。本文从靶向目标及载体种类方面综述了近年来靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的纳米递送载体的研究进展，提供了肝纤维化靶向治疗的新思路，为实现高效治疗肝纤维化提供理论参考。
[关键词] 肝纤维化;肝星状细胞;纳米载体;靶向递送
[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)03(c)-0034-04
[Abstract] Hepatic fibrosis， a chronic disease， proposes a serious threat to human health. The low efficiency and occurrence of side effects are often contributed by the lack of liver specificity. In order to improve the therapeutic effect of liver fibrosis，research about the use of nanocarriers to achieve targeted delivery has become more and more extensive. This review summarizes the nano-delivery carriers targeting hepatic stellate cells that have been applied in the treatment of liver fibrosis in recent years from the type of carriers and target receptors，which offer a new idea to treat liver fibrosis and serve as the basis of designing safe and effective drug delivery systems for liber fibrosis.
[Key words] Hepatic fibrosis; Hepatic stellate cells; Nanocarrier; Target delivery
肝是人體最大的实质器官，在人体胆固醇代谢和肠道脂质吸收中发挥着极为重要的作用。慢性肝损伤包括病毒性肝炎感染、酒精滥用、脂肪性肝炎等均可引起肝脏炎性反应并延缓肝脏的伤口愈合过程，进而导致肝纤维化。肝纤维化的特征表现为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)积累和纤维瘢痕形成。纤维瘢痕破坏正常的肝脏结构并损伤肝细胞，阻碍肝脏正常生理功能的发挥，最终导致肝功能衰竭。然而，目前为止，除了去除潜在的病因和肝移植之外，仍没有可用于肝纤维化治疗的有效手段。
肝纤维化是由门静脉成纤维细胞、骨髓衍生成纤维细胞、间质细胞和活化的肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)介导的ECM(主要是Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原)合成和降解不平衡的结果。作为ECM的主要来源，肌成纤维细胞的活化和增殖在纤维化中是极为重要的。不同病因引起的肝纤维化中肌成纤维细胞的来源可能是不同的，但在肝纤维化的最后阶段，HSC都将被活化并最终成为肌成纤维细胞群体[1]的最大贡献者。已有研究显示HSC的消耗会显著减轻模型小鼠中的肝纤维化和肝损伤程度。
HSC定位于肝细胞和窦状内皮细胞之间的窦周间隙中，占正常肝脏中肝细胞数量的5%～8%[2]。正常肝脏中HSC是非实质的静止细胞，是体内维生素A(Vitamin A，VA)储存的主要部位[3]。在纤维化刺激如转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)水平增加的影响下，VA水解提供能量，HSC活化为肌成纤维细胞并转移至损伤部位，并在此处表达纤维化相关产物如波形蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α smooth muscle actin，α-SMA)[4]。缺乏VA储备的HSC同样具有活化并转化为肌成纤维细胞的能力。HSC聚集在受损组织周围，并分泌化学物质如单核细胞趋化蛋白，进一步吸引活化的HSC并促进单核细胞和白细胞的募集。HSC活化的另一个特点是细胞生长周期激活，导致HSC增殖且肝脏中肌成纤维细胞数量增加[5]。加速ECM产生的同时，HSC通过分泌基质金属蛋白酶组织抑制剂抑制ECM的降解。多种因素的共同作用下，ECM在细胞外大量积累引起纤维化发生。
活化的HSC细胞表面表达或高表达多种受体，如甘露糖-6-磷酸/胰岛素样(mannose-6-phosphate/insulinlike growth factor Ⅱ，M6P/IGF Ⅱ)受体，整联蛋白(integrin)，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptors，PDGFR)，视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)等。近年来纳米载体发展迅速，利用制剂方法构建靶向HSC的纳米载体，递送药物抑制HSC活化是治疗肝纤维化极有前景的方法。现将研究进展综述如下：
1 靶向M6P/IGF Ⅱ受体
M6P/IGF Ⅱ受体是一种多功能受体，肝纤维化期间，M6P/IGF Ⅱ受体在HSC表面过表达，并能促进TGF-β活化，而TGF-β是刺激HSC产生胶原的强效细胞因子。M6P/IGF Ⅱ受体总数的10%～20%存在于细胞表面[6]。甘露糖-6-磷酸修饰的人血清白蛋白(M6P-modified-human serum albumin，M6P-HSA)对M6P/IGF Ⅱ受体具有选择性，可在活化的HSC中积累。HSC靶向递送中，关于M6P/IGF Ⅱ受体的研究最为深入，大量数据均表明M6P-HSA与其结合靶向递送的有效性。目前M6P-HSA已作为己酮可可碱、多柔比星、胶霉毒素[14]等药物的靶向递送。利用M6P/IGF Ⅱ受体与M6P-HSA的特异性识别并结合，以其为靶标，通过构建的纳米载体将药物选择性地递送至HSC，实现肝纤维化的靶向给药。, 百拇医药(靳雯臻 谭晓川 文瑾 宋辉 张宇佳 )
[关键词] 肝纤维化;肝星状细胞;纳米载体;靶向递送
[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)03(c)-0034-04
[Abstract] Hepatic fibrosis， a chronic disease， proposes a serious threat to human health. The low efficiency and occurrence of side effects are often contributed by the lack of liver specificity. In order to improve the therapeutic effect of liver fibrosis，research about the use of nanocarriers to achieve targeted delivery has become more and more extensive. This review summarizes the nano-delivery carriers targeting hepatic stellate cells that have been applied in the treatment of liver fibrosis in recent years from the type of carriers and target receptors，which offer a new idea to treat liver fibrosis and serve as the basis of designing safe and effective drug delivery systems for liber fibrosis.
[Key words] Hepatic fibrosis; Hepatic stellate cells; Nanocarrier; Target delivery
肝是人體最大的实质器官，在人体胆固醇代谢和肠道脂质吸收中发挥着极为重要的作用。慢性肝损伤包括病毒性肝炎感染、酒精滥用、脂肪性肝炎等均可引起肝脏炎性反应并延缓肝脏的伤口愈合过程，进而导致肝纤维化。肝纤维化的特征表现为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)积累和纤维瘢痕形成。纤维瘢痕破坏正常的肝脏结构并损伤肝细胞，阻碍肝脏正常生理功能的发挥，最终导致肝功能衰竭。然而，目前为止，除了去除潜在的病因和肝移植之外，仍没有可用于肝纤维化治疗的有效手段。
肝纤维化是由门静脉成纤维细胞、骨髓衍生成纤维细胞、间质细胞和活化的肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)介导的ECM(主要是Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原)合成和降解不平衡的结果。作为ECM的主要来源，肌成纤维细胞的活化和增殖在纤维化中是极为重要的。不同病因引起的肝纤维化中肌成纤维细胞的来源可能是不同的，但在肝纤维化的最后阶段，HSC都将被活化并最终成为肌成纤维细胞群体[1]的最大贡献者。已有研究显示HSC的消耗会显著减轻模型小鼠中的肝纤维化和肝损伤程度。
HSC定位于肝细胞和窦状内皮细胞之间的窦周间隙中，占正常肝脏中肝细胞数量的5%～8%[2]。正常肝脏中HSC是非实质的静止细胞，是体内维生素A(Vitamin A，VA)储存的主要部位[3]。在纤维化刺激如转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)水平增加的影响下，VA水解提供能量，HSC活化为肌成纤维细胞并转移至损伤部位，并在此处表达纤维化相关产物如波形蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α smooth muscle actin，α-SMA)[4]。缺乏VA储备的HSC同样具有活化并转化为肌成纤维细胞的能力。HSC聚集在受损组织周围，并分泌化学物质如单核细胞趋化蛋白，进一步吸引活化的HSC并促进单核细胞和白细胞的募集。HSC活化的另一个特点是细胞生长周期激活，导致HSC增殖且肝脏中肌成纤维细胞数量增加[5]。加速ECM产生的同时，HSC通过分泌基质金属蛋白酶组织抑制剂抑制ECM的降解。多种因素的共同作用下，ECM在细胞外大量积累引起纤维化发生。
活化的HSC细胞表面表达或高表达多种受体，如甘露糖-6-磷酸/胰岛素样(mannose-6-phosphate/insulinlike growth factor Ⅱ，M6P/IGF Ⅱ)受体，整联蛋白(integrin)，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptors，PDGFR)，视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)等。近年来纳米载体发展迅速，利用制剂方法构建靶向HSC的纳米载体，递送药物抑制HSC活化是治疗肝纤维化极有前景的方法。现将研究进展综述如下：
1 靶向M6P/IGF Ⅱ受体
M6P/IGF Ⅱ受体是一种多功能受体，肝纤维化期间，M6P/IGF Ⅱ受体在HSC表面过表达，并能促进TGF-β活化，而TGF-β是刺激HSC产生胶原的强效细胞因子。M6P/IGF Ⅱ受体总数的10%～20%存在于细胞表面[6]。甘露糖-6-磷酸修饰的人血清白蛋白(M6P-modified-human serum albumin，M6P-HSA)对M6P/IGF Ⅱ受体具有选择性，可在活化的HSC中积累。HSC靶向递送中，关于M6P/IGF Ⅱ受体的研究最为深入，大量数据均表明M6P-HSA与其结合靶向递送的有效性。目前M6P-HSA已作为己酮可可碱、多柔比星、胶霉毒素[14]等药物的靶向递送。利用M6P/IGF Ⅱ受体与M6P-HSA的特异性识别并结合，以其为靶标，通过构建的纳米载体将药物选择性地递送至HSC，实现肝纤维化的靶向给药。, 百拇医药(靳雯臻 谭晓川 文瑾 宋辉 张宇佳 )