肿瘤相关成纤维细胞在口腔鳞状细胞癌中的作用及其靶向治疗的研究进展(1)
[摘要] 口腔鳞状细胞癌(OSCC)是世界排名第六的恶性肿瘤，5年生存率不足50%，其发病机制目前尚未完全阐明。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)作为肿瘤微环境中的重要细胞成分之一，在肿瘤的侵袭、转移及血管生成中发挥重要的作用。CAFs主要通过分泌生长因子、修饰细胞外基质、支持血管生成以及抑制抗肿瘤免疫应答来促进肿瘤的发生发展。以CAFs作为治疗靶点，可以有效地抑制OSCC的侵袭和转移，限制肿瘤血管生成，进而为OSCC的干预提供新的治疗策略。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治疗的研究进展进行综合论述。
[关键词] 肿瘤相关成纤维细胞;口腔鳞状细胞癌;侵袭;转移;治疗
[中图分类号] R739.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)05(b)-0029-04
[Abstract] Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the sixth most common malignant tumor in the world with a five-year survival rate of less than 50%. Its pathogenesis has not been fully elucidated. Cancer-associated fibroblasts (CAFs)， as one of the important cellular components in the tumor microenvironment， play an important role in tumor invasion， metastasis and angiogenesis. CAFs promote tumor development mainly by releasing growth factors， modifying extracellular matrix， supporting angiogenesis， and inhibiting anti-tumor immune responses. CAFs-targeted therapy may effectively inhibit the invasion and metastasis of OSCC， and limit tumor angiogenesis， which provides new strategies for the treatment of OSCC. This article comprehensively discusses the advance research on the role of CAFs in OSCC and its targeted therapy.
[Key words] Cancer-associated fibroblasts; Oral squamous cell carcinoma; Invasion; Metastasis; Treatment
口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是世界排名第六的恶性肿瘤，尽管OSCC的相关研究不断深入，但其发病机制目前尚未完全阐明，OSCC的5年生存率仍不足50%[1]。研究表明，肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)在OSCC的发生发展中发挥着重要的作用[2-3]。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治疗的研究进展进行综合论述。
1 CAFs
CAFs大部分来源于驻留的成纤维细胞，也可以源自其他细胞群体而不是常驻的成纤维细胞[4]。一部分CAFs通过上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)进而由上皮细胞分化而来;一些通过内皮细胞转变为具有CAFs样表型的细胞;另外，与血管相连的周细胞，可以血小板衍生生长因子(PDGF)依赖的方式转化为CAFs。此外，在肝脏和胰腺肿瘤中，通常参与器官再生的星状细胞在肿瘤发生时参与纤维化，使其成为CAFs的可能来源，还有一些存在于骨髓中的间充质干细胞可以被肿瘤细胞间质吸引，成为CAFs的重要来源[5-7]。
成纤维细胞、免疫细胞、毛细血管、基底膜和细胞外基质周围的肿瘤细胞和大量可溶性因子构成肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)[8]。相关研究[9]表明，肿瘤尤其是上皮肿瘤最初形成的时候，肿瘤细胞分泌的转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)，可以招募间质组织中驻留的成纤维细胞，进而将静止的成纤维细胞变成活化状态，成为CAFs。成纤维细胞作为肿瘤微环境的主要成分，可以通过释放相應的细胞因子，与肿瘤细胞等其他细胞相互作用，进而对肿瘤的发展进行调控[10-11]。
2 CAFs在OSCC的作用
2.1 CAFs与OSCC的交互作用
CAFs主要通过其与肿瘤细胞之间的交互作用对肿瘤进行调控。肿瘤细胞分泌大量的细胞因子释放到TME中，其中部分细胞因子直接作用于成纤维细胞，在将其转化为CAFs的同时，诱导CAFs分泌白细胞介素-6(IL-6)等因子与肿瘤细胞进行“交流”，激活肿瘤细胞内相应信号传导通路，进而调节肿瘤的增殖、侵袭和转移。
2.2.1 CAFs在OSCC侵袭和转移中的作用 在TME中，CAFs以自分泌和旁分泌的方式向TME分泌大量因子，除了EGF和肝细胞生长因子(HGF)等经典生长因子之外，还包括分泌型卷曲相关蛋白1、IGF类似家族成员1和2以及膜分子(整联蛋白α11和多配体结合蛋白-1)以及IL-10、TGF-β、肿瘤坏死因子(TNF)、γ干扰素(IFN-γ)和IL-6[12]。这些细胞因子可以通过作为启动EMT的信号进而改变肿瘤细胞的侵袭转移能力，并改变周围和远处非肿瘤细胞的细胞生理特性，以允许肿瘤细胞的传播。CAFs通过这些细胞因子调控肿瘤细胞的生物学特性，进而影响OSCC的侵袭和转移[13-16]。, http://www.100md.com(张雯雯 刘可可 刘璐瑶 曹娟 李波 董春玲)
[关键词] 肿瘤相关成纤维细胞;口腔鳞状细胞癌;侵袭;转移;治疗
[中图分类号] R739.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)05(b)-0029-04
[Abstract] Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the sixth most common malignant tumor in the world with a five-year survival rate of less than 50%. Its pathogenesis has not been fully elucidated. Cancer-associated fibroblasts (CAFs)， as one of the important cellular components in the tumor microenvironment， play an important role in tumor invasion， metastasis and angiogenesis. CAFs promote tumor development mainly by releasing growth factors， modifying extracellular matrix， supporting angiogenesis， and inhibiting anti-tumor immune responses. CAFs-targeted therapy may effectively inhibit the invasion and metastasis of OSCC， and limit tumor angiogenesis， which provides new strategies for the treatment of OSCC. This article comprehensively discusses the advance research on the role of CAFs in OSCC and its targeted therapy.
[Key words] Cancer-associated fibroblasts; Oral squamous cell carcinoma; Invasion; Metastasis; Treatment
口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是世界排名第六的恶性肿瘤，尽管OSCC的相关研究不断深入，但其发病机制目前尚未完全阐明，OSCC的5年生存率仍不足50%[1]。研究表明，肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)在OSCC的发生发展中发挥着重要的作用[2-3]。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治疗的研究进展进行综合论述。
1 CAFs
CAFs大部分来源于驻留的成纤维细胞，也可以源自其他细胞群体而不是常驻的成纤维细胞[4]。一部分CAFs通过上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)进而由上皮细胞分化而来;一些通过内皮细胞转变为具有CAFs样表型的细胞;另外，与血管相连的周细胞，可以血小板衍生生长因子(PDGF)依赖的方式转化为CAFs。此外，在肝脏和胰腺肿瘤中，通常参与器官再生的星状细胞在肿瘤发生时参与纤维化，使其成为CAFs的可能来源，还有一些存在于骨髓中的间充质干细胞可以被肿瘤细胞间质吸引，成为CAFs的重要来源[5-7]。
成纤维细胞、免疫细胞、毛细血管、基底膜和细胞外基质周围的肿瘤细胞和大量可溶性因子构成肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)[8]。相关研究[9]表明，肿瘤尤其是上皮肿瘤最初形成的时候，肿瘤细胞分泌的转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)，可以招募间质组织中驻留的成纤维细胞，进而将静止的成纤维细胞变成活化状态，成为CAFs。成纤维细胞作为肿瘤微环境的主要成分，可以通过释放相應的细胞因子，与肿瘤细胞等其他细胞相互作用，进而对肿瘤的发展进行调控[10-11]。
2 CAFs在OSCC的作用
2.1 CAFs与OSCC的交互作用
CAFs主要通过其与肿瘤细胞之间的交互作用对肿瘤进行调控。肿瘤细胞分泌大量的细胞因子释放到TME中，其中部分细胞因子直接作用于成纤维细胞，在将其转化为CAFs的同时，诱导CAFs分泌白细胞介素-6(IL-6)等因子与肿瘤细胞进行“交流”，激活肿瘤细胞内相应信号传导通路，进而调节肿瘤的增殖、侵袭和转移。
2.2.1 CAFs在OSCC侵袭和转移中的作用 在TME中，CAFs以自分泌和旁分泌的方式向TME分泌大量因子，除了EGF和肝细胞生长因子(HGF)等经典生长因子之外，还包括分泌型卷曲相关蛋白1、IGF类似家族成员1和2以及膜分子(整联蛋白α11和多配体结合蛋白-1)以及IL-10、TGF-β、肿瘤坏死因子(TNF)、γ干扰素(IFN-γ)和IL-6[12]。这些细胞因子可以通过作为启动EMT的信号进而改变肿瘤细胞的侵袭转移能力，并改变周围和远处非肿瘤细胞的细胞生理特性，以允许肿瘤细胞的传播。CAFs通过这些细胞因子调控肿瘤细胞的生物学特性，进而影响OSCC的侵袭和转移[13-16]。, http://www.100md.com(张雯雯 刘可可 刘璐瑶 曹娟 李波 董春玲)