活血化瘀与冠心病治疗性血管新生
摘 要：活血化瘀已被大量基础和临床研究证实，在防治心绞痛、心肌梗死、介入治疗后的急性血栓及远期再狭窄方面取得很大成功，近来活血化瘀在冠心病药物搭桥术的治疗性血管新生方面引起了人们关注，取得了显著的疗效。
关键词：活血化瘀； 冠心病；治疗性血管新生
冠心病的治疗经历了药物、溶栓、介入治疗及近年出现的治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)。活血化瘀已被许多基础和临床研究证实，在防治心绞痛、心肌梗死、介入治疗后的急性血栓及远期再狭窄方面取得很大成功，近来活血化瘀在冠心病药物搭桥术的治疗性血管新生方面引起了人们关注，并出现可喜的进展。
1 冠心病与治疗性血管新生
冠心病的治疗，是以调控危险因素防止病变进展；药物治疗减少心肌耗氧，增加心肌血供；通过溶栓治疗、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和冠状动脉旁路移植术(CABG)恢复局部冠状动脉血流，来达到减轻症状和减少心血管事件发生，取得较大的进展。但溶栓与PTCA、CABG等再灌注治疗后仍可有心肌再灌注不完全，甚至无再流现象(nonreflow phenomenon)；同时介入治疗的术后再狭窄，还有一些多支冠状动脉血管重度弥漫性狭窄病变，不宜做PTCA或CABG，或即使行PTCA或CABG，也不能达到完全血运重建，这些终末期缺血心肌将面临梗死、凋亡和纤维化的危险。建立冠状动脉侧支循环，恢复心肌血供，可以保护心肌组织，冠状动脉侧支循环的来源有二：自身冠状动脉侧支血管的扩张(血管形成，vasculogenesis)和已存在毛细血管通过出芽生长出新的血管(血管生成也称血管新生，angiogenesis)。
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血管新生一般发生在靠近缺血坏死区局部。其基本过程：心肌缺血、坏死局部因缺氧、炎症、应激、血流切应力改变，致心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞等合成释放大量的血管生长因子，其中重要的有内皮细胞生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(FGF)，同时释放基质金属蛋白酶(MMPs)，使内皮细胞基底膜断裂、降解，细胞外基质(ECM)降解，内皮细胞反复移行、增殖形成新的血管腔，管腔之间吻合重塑形成新的血管网。一般的冠状动脉急性不可逆缺血后侧支循环的建立以血管形成为主，而渐进性冠状动脉狭窄后侧支循环的建立以血管新生为主[1]。在血管新生过程中，还有许多血管生长因子如血管生长素(ANG)、转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源生长因子(PDGF)、神经肽Y(NYP)等等均参与[2]。
尽管在冠状动脉进行性狭窄或心肌梗死时，局部VEGF、FGF表达增加，能自发刺激产生血管新生，但这种血管新生极少能完全代偿因血管闭塞而造成的血流量减少，因此需要进行PACT或CABG以重建冠脉血供。近年出现了促血管新生治疗或治疗性血管新生[2]，是指通过适当的途径，增加病变部位促血管生长因子如VEGF或FGF浓度，促使血管新生来满足心肌血供，达到纠正缺血状态。因此治疗性血管新生发展成继PTCA及BACG后冠心病的一种新治疗手段，有广阔的发展前景。目前治疗性血管新生的主要途径包括：外源性促血管生长因子(如VEGF、FGF)的蛋白治疗和基因治疗；跨心肌激光血管再建术(transmyocardial laser revascularization，TMLR)；细胞移植(如血管内皮祖细胞，endothelial progenitor cells，EPC)；药物刺激(如肝素、潘生丁、喹那普利)[3]。
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2 冠心病与活血化瘀
冠心病发生的主要病理生理有冠状动脉粥样硬化后出现血管腔狭窄或痉挛、微循环功能障碍、高粘滞血症、血小板粘附及聚集性增加，血栓形成能力增高。冠心病介入治疗后的无再流现象、急性闭塞、术后再狭窄的病理生理基础如血管内皮损伤、平滑肌细胞增殖及胶原沉积等等这些，均属于中医血瘀范畴，符合“血瘀内结”、“血行失度”、“血脉不通”、“久病入络为血瘀”、“污秽之血为血瘀”的理论。
活血化瘀中药通过调节脂质代谢、抗脂质过氧化、抗凝促溶栓、抗血小板聚集、扩张冠状动脉、改善微循环、保护内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞增殖、调节动脉粥样硬化相关活性多肽及基因表达来达到抗动脉粥样硬化治疗和防治介入治疗后的再狭窄[4，5]。活血化瘀从中西医结合降低急性心肌梗死的病死率，到溶栓、血运重建(包括PTCA和CABG)的再灌注治疗及其后出现的无再流现象、急性血栓、再狭窄、再灌注损伤等等均发挥了重要作用。作为药物搭桥术的治疗性血管新生，经新血管生成，建立有效的血液循环，改善心肌缺血，从而为冠心病，尤其是PTCA术后再狭窄，CABG术后移植血管的进行性动脉粥样硬化闭塞，多支冠状动脉血管重度弥漫性狭窄病变，不宜做PTCA或CABG，或即使行PTCA或CABG，也不能达到完全血运重建的治疗提供一条切实有效的新方法，在治疗性血管新生中，活血化瘀也同样发挥了重要作用。
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3 活血化瘀与冠心病治疗性血管新生
冠心病心绞痛、心肌梗死，相当中医学的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等，病机特点是瘀血阻滞，不通则痛。许多基础和临床研究证实，活血化瘀是冠心病及冠心病介入治疗后再狭窄十分有效而常规的治疗方法[5]，其作用机理有扩张冠状动脉，改善心肌缺血，抗血小板聚集，改善微循环及组织供氧，鉴于血管新生能有效地改善心肌血供，因此活血化瘀的促血管新生作用逐渐被引起重视。中医认为活血祛瘀，瘀血去则新血(包括血管)生，称之“祛瘀生新”。
目前冠心病治疗性血管新生方法中最常用的是外源性促血管生长因子(如VEGF或FGF)的蛋白质治疗与基因治疗，但存在基因表达是否可靠；全身给药是否会发生其它部位的血管异常生长，甚至发生肿瘤的可能；外源性促血管生长因子蛋白半衰期短、生物利用率低，要反复给药，易出现副作用等问题。中医学讲究“谨察阴阳所在而调之，以平为期”，“中病即止”，非常注重整体辨证论治，依据冠心病的病机特点是瘀血阻滞，不通则痛，治以活血化瘀，通络止痛以激发机体内部机制，产生足量VEGF、FGF来促血管新生，恢复心肌血供，而不是仅仅依靠外源补充大量促血管生长因子来打破机体的平衡。
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活血化瘀中药如怀牛膝、川牛膝的有效成分蜕皮甾酮(ecdysterone，EDS)，能促进VEGF表达，促血管新生，增加心肌毛细血管密度，形成新的侧枝循环，重建缺血心肌的冠状动脉血供，减少大鼠心肌梗面积[6]。活血化瘀单味中药丹参制成的丹参注射液可使犬缺血区和梗塞区心肌毛细血管和供血血管密度明显增加[7]。活血化瘀中药复方如通心络胶囊(由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍等组成)可促进鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生，其促血管生成作用呈剂量依赖性，其疗效可与bFGF相当[8]；麝香保心丸(由人参、麝香、人工牛黄、肉桂、苏合香、冰片、蟾酥组成)能诱导缺血心肌表达VEGF、bFGF增加，达到促血管新生而降低心肌梗死面积[9，10]；具有搜风通络、破瘀散结的双龙丸(由全蝎、蜈蚣等组成)对心肌VEGF、bFGF的释放及其mRNA的表达均有明显上调作用，且呈剂量依赖性，具有明显促进缺血心肌血管新生作用[11]。, 百拇医药(吕崇山 冯桂贞 杜 建)
关键词：活血化瘀； 冠心病；治疗性血管新生
冠心病的治疗经历了药物、溶栓、介入治疗及近年出现的治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)。活血化瘀已被许多基础和临床研究证实，在防治心绞痛、心肌梗死、介入治疗后的急性血栓及远期再狭窄方面取得很大成功，近来活血化瘀在冠心病药物搭桥术的治疗性血管新生方面引起了人们关注，并出现可喜的进展。
1 冠心病与治疗性血管新生
冠心病的治疗，是以调控危险因素防止病变进展；药物治疗减少心肌耗氧，增加心肌血供；通过溶栓治疗、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和冠状动脉旁路移植术(CABG)恢复局部冠状动脉血流，来达到减轻症状和减少心血管事件发生，取得较大的进展。但溶栓与PTCA、CABG等再灌注治疗后仍可有心肌再灌注不完全，甚至无再流现象(nonreflow phenomenon)；同时介入治疗的术后再狭窄，还有一些多支冠状动脉血管重度弥漫性狭窄病变，不宜做PTCA或CABG，或即使行PTCA或CABG，也不能达到完全血运重建，这些终末期缺血心肌将面临梗死、凋亡和纤维化的危险。建立冠状动脉侧支循环，恢复心肌血供，可以保护心肌组织，冠状动脉侧支循环的来源有二：自身冠状动脉侧支血管的扩张(血管形成，vasculogenesis)和已存在毛细血管通过出芽生长出新的血管(血管生成也称血管新生，angiogenesis)。
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血管新生一般发生在靠近缺血坏死区局部。其基本过程：心肌缺血、坏死局部因缺氧、炎症、应激、血流切应力改变，致心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞等合成释放大量的血管生长因子，其中重要的有内皮细胞生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(FGF)，同时释放基质金属蛋白酶(MMPs)，使内皮细胞基底膜断裂、降解，细胞外基质(ECM)降解，内皮细胞反复移行、增殖形成新的血管腔，管腔之间吻合重塑形成新的血管网。一般的冠状动脉急性不可逆缺血后侧支循环的建立以血管形成为主，而渐进性冠状动脉狭窄后侧支循环的建立以血管新生为主[1]。在血管新生过程中，还有许多血管生长因子如血管生长素(ANG)、转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源生长因子(PDGF)、神经肽Y(NYP)等等均参与[2]。
尽管在冠状动脉进行性狭窄或心肌梗死时，局部VEGF、FGF表达增加，能自发刺激产生血管新生，但这种血管新生极少能完全代偿因血管闭塞而造成的血流量减少，因此需要进行PACT或CABG以重建冠脉血供。近年出现了促血管新生治疗或治疗性血管新生[2]，是指通过适当的途径，增加病变部位促血管生长因子如VEGF或FGF浓度，促使血管新生来满足心肌血供，达到纠正缺血状态。因此治疗性血管新生发展成继PTCA及BACG后冠心病的一种新治疗手段，有广阔的发展前景。目前治疗性血管新生的主要途径包括：外源性促血管生长因子(如VEGF、FGF)的蛋白治疗和基因治疗；跨心肌激光血管再建术(transmyocardial laser revascularization，TMLR)；细胞移植(如血管内皮祖细胞，endothelial progenitor cells，EPC)；药物刺激(如肝素、潘生丁、喹那普利)[3]。
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2 冠心病与活血化瘀
冠心病发生的主要病理生理有冠状动脉粥样硬化后出现血管腔狭窄或痉挛、微循环功能障碍、高粘滞血症、血小板粘附及聚集性增加，血栓形成能力增高。冠心病介入治疗后的无再流现象、急性闭塞、术后再狭窄的病理生理基础如血管内皮损伤、平滑肌细胞增殖及胶原沉积等等这些，均属于中医血瘀范畴，符合“血瘀内结”、“血行失度”、“血脉不通”、“久病入络为血瘀”、“污秽之血为血瘀”的理论。
活血化瘀中药通过调节脂质代谢、抗脂质过氧化、抗凝促溶栓、抗血小板聚集、扩张冠状动脉、改善微循环、保护内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞增殖、调节动脉粥样硬化相关活性多肽及基因表达来达到抗动脉粥样硬化治疗和防治介入治疗后的再狭窄[4，5]。活血化瘀从中西医结合降低急性心肌梗死的病死率，到溶栓、血运重建(包括PTCA和CABG)的再灌注治疗及其后出现的无再流现象、急性血栓、再狭窄、再灌注损伤等等均发挥了重要作用。作为药物搭桥术的治疗性血管新生，经新血管生成，建立有效的血液循环，改善心肌缺血，从而为冠心病，尤其是PTCA术后再狭窄，CABG术后移植血管的进行性动脉粥样硬化闭塞，多支冠状动脉血管重度弥漫性狭窄病变，不宜做PTCA或CABG，或即使行PTCA或CABG，也不能达到完全血运重建的治疗提供一条切实有效的新方法，在治疗性血管新生中，活血化瘀也同样发挥了重要作用。
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3 活血化瘀与冠心病治疗性血管新生
冠心病心绞痛、心肌梗死，相当中医学的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等，病机特点是瘀血阻滞，不通则痛。许多基础和临床研究证实，活血化瘀是冠心病及冠心病介入治疗后再狭窄十分有效而常规的治疗方法[5]，其作用机理有扩张冠状动脉，改善心肌缺血，抗血小板聚集，改善微循环及组织供氧，鉴于血管新生能有效地改善心肌血供，因此活血化瘀的促血管新生作用逐渐被引起重视。中医认为活血祛瘀，瘀血去则新血(包括血管)生，称之“祛瘀生新”。
目前冠心病治疗性血管新生方法中最常用的是外源性促血管生长因子(如VEGF或FGF)的蛋白质治疗与基因治疗，但存在基因表达是否可靠；全身给药是否会发生其它部位的血管异常生长，甚至发生肿瘤的可能；外源性促血管生长因子蛋白半衰期短、生物利用率低，要反复给药，易出现副作用等问题。中医学讲究“谨察阴阳所在而调之，以平为期”，“中病即止”，非常注重整体辨证论治，依据冠心病的病机特点是瘀血阻滞，不通则痛，治以活血化瘀，通络止痛以激发机体内部机制，产生足量VEGF、FGF来促血管新生，恢复心肌血供，而不是仅仅依靠外源补充大量促血管生长因子来打破机体的平衡。
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活血化瘀中药如怀牛膝、川牛膝的有效成分蜕皮甾酮(ecdysterone，EDS)，能促进VEGF表达，促血管新生，增加心肌毛细血管密度，形成新的侧枝循环，重建缺血心肌的冠状动脉血供，减少大鼠心肌梗面积[6]。活血化瘀单味中药丹参制成的丹参注射液可使犬缺血区和梗塞区心肌毛细血管和供血血管密度明显增加[7]。活血化瘀中药复方如通心络胶囊(由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍等组成)可促进鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生，其促血管生成作用呈剂量依赖性，其疗效可与bFGF相当[8]；麝香保心丸(由人参、麝香、人工牛黄、肉桂、苏合香、冰片、蟾酥组成)能诱导缺血心肌表达VEGF、bFGF增加，达到促血管新生而降低心肌梗死面积[9，10]；具有搜风通络、破瘀散结的双龙丸(由全蝎、蜈蚣等组成)对心肌VEGF、bFGF的释放及其mRNA的表达均有明显上调作用，且呈剂量依赖性，具有明显促进缺血心肌血管新生作用[11]。, 百拇医药(吕崇山 冯桂贞 杜 建)