高载药量萘普生凝胶的制备及抗炎镇痛作用研究(1)
参见附件。
摘 要:目的:制备载药量高、渗透效果好的萘普生凝胶并考查其抗炎、镇痛作用。方法:以卡波姆980为凝胶基质、丙二醇为保湿剂、卡必醇为促渗剂和增溶剂制备不同载药量的萘普生凝胶。用二甲苯诱导小鼠耳廓肿胀,卡拉胶诱发大鼠足跖肿胀,考查萘普生凝胶的抗炎作用;用热板法和扭体法观察萘普生凝胶对小鼠的镇痛作用。以1%的双氯芬酸钠凝胶剂作为阳性对照药,1%、2%和4%的萘普生凝胶分组给药。结果:加入25%的卡必醇后,所制凝胶的载药量可达4%,其稳态渗透速率可达324.1μg•cm-2•h-1。2%和4%萘普生凝胶对二甲苯引起的小鼠耳肿胀、卡拉胶所致大鼠足跖肿胀和醋酸引起的小鼠疼痛扭体反应均有较好的抑制作用,并能明显提高热板法小鼠的痛阈,改善痛阈提高百分率。与阳性药物组相比,2%、4%的萘普生凝胶剂组均显示相近或更好的抗炎镇痛作用。结论:以卡必醇为促渗剂和增溶剂所制的萘普生凝胶经皮给药制剂,对大鼠及小鼠的炎症及痛反应模型均有抑制作用,有望成为萘普生的新型给药制剂。
关键词:萘普生凝胶;双氯芬酸钠凝胶;抗炎镇痛作用;药效学
中图分类号:R969文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0033-04
萘普生是一种优良的非甾体类抗炎药,对类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效[1]。萘普生口服吸收迅速而完全,1次给药后2～4h血浆浓度达峰值,缺点是口服给药易引起 “峰谷效应”和对胃粘膜的损伤[2]。
经皮给药是非甾体抗炎镇痛药有效给药途径之一,它可以提高患部药物浓度,增强局部抗炎作用,有利于避免对胃肠道的不良反应[3]。凝胶剂作为新剂型,制备工艺简单,与其它经皮给药剂型相比,具有使用方便、起效快、维持时间长、稳定、作用好的特点[4]。国内李娟、李运曼等[5,6]以卡波姆和羟丙甲纤维素作为凝胶骨架,乙醇为潜溶剂制备了载药量为1%的萘普生凝胶剂,探讨了其体外释放规律,并对萘普生凝胶剂和片剂的抗炎作用进行了比较。结果表明,萘普生凝胶剂经皮渗透效果良好,12h经大鼠皮肤累积渗透量可达54.5%;凝胶剂对急性炎症、慢性炎症及免疫性炎症均比等剂量的片剂作用效果显著。
由于萘普生用药量大(口服1000～1500mg/d),低的载药量可能影响其临床应用。卡必醇是一种优良的渗透促进剂[7],且对萘普生有较高的溶解度,本篇以卡必醇为增溶剂和渗透促进剂制备了载药量高、透皮效果好的萘普生凝胶,并对其进行了抗炎镇痛作用的初步药效学研究。
1 材料与方法
1.1 实验动物
昆明种小鼠,雄性,体重22～25g;雌性,体重18～22g。Wistar大鼠,雄性,体重150～170g。均由山西医科大学实验动物中心提供。
1.2 药品与试剂
萘普生对照品(浙江省药品检验所赠);萘普生原料药(批号N070708,含量99.6 %,浙江车头制药有限公司);卡波姆980(北京国人逸康有限公司);二乙二醇乙醚(卡必醇,Transcutol P,分析纯,上海源景化学试剂有限公司);二甲苯(分析纯,天津市天新精细化工开发中心);卡拉胶(天津市博迪化工有限公司);双氯芬酸钠凝胶(武汉马应龙药业集团股份有限公司,批号:H10950214,规格:0.1g/10g)。
1.3 仪器
FA1104型电子天平(上海民桥精密科学仪器有限公司);千分尺(北京第二量具厂);8mm打孔器。
2 实验方法
2.1 萘普生凝胶的制备
称取卡波姆980于水中静置过液,使其充分溶胀,备用;另取处方量的萘普生,加入适量的丙二醇、卡必醇等,搅拌均匀后,超声使药物溶解得澄清透明的药物溶液;将药物溶液加到溶胀的卡波姆基质中,搅拌均匀后加入适量三乙醇胺,调制剂pH为7.8,然后加水至足量,分别制得萘普生浓度为1%、2%和4%的凝胶剂。将制得的凝胶密封保存。
空白凝胶处方为:2%卡波姆980、20%丙二醇、25%卡必醇加少许尼泊金乙酯,适量三乙醇胺,调pH为7.8。
2.2 渗透实验方法
取雄性家兔静脉栓塞处死,剔毛,剥离腹部皮肤,在玻璃板上小心刮去皮下脂肪组织和黏连结缔组织,用生理盐水冲洗干净,冷冻保存,待用。
将皮肤置于供给池和接受池之间,角质层面向供给池。将1.0 g的萘普生凝胶均匀涂布于供给池中的皮肤表面,于(32±1)℃下开启恒温水浴中的磁力搅拌。分别于1、2、3、4、6、8、10 h取出接受液2.0 mL,同时补充等体积的同温新鲜空白接受液(pH7.4的磷酸盐缓冲液) ......
摘 要:目的:制备载药量高、渗透效果好的萘普生凝胶并考查其抗炎、镇痛作用。方法:以卡波姆980为凝胶基质、丙二醇为保湿剂、卡必醇为促渗剂和增溶剂制备不同载药量的萘普生凝胶。用二甲苯诱导小鼠耳廓肿胀,卡拉胶诱发大鼠足跖肿胀,考查萘普生凝胶的抗炎作用;用热板法和扭体法观察萘普生凝胶对小鼠的镇痛作用。以1%的双氯芬酸钠凝胶剂作为阳性对照药,1%、2%和4%的萘普生凝胶分组给药。结果:加入25%的卡必醇后,所制凝胶的载药量可达4%,其稳态渗透速率可达324.1μg•cm-2•h-1。2%和4%萘普生凝胶对二甲苯引起的小鼠耳肿胀、卡拉胶所致大鼠足跖肿胀和醋酸引起的小鼠疼痛扭体反应均有较好的抑制作用,并能明显提高热板法小鼠的痛阈,改善痛阈提高百分率。与阳性药物组相比,2%、4%的萘普生凝胶剂组均显示相近或更好的抗炎镇痛作用。结论:以卡必醇为促渗剂和增溶剂所制的萘普生凝胶经皮给药制剂,对大鼠及小鼠的炎症及痛反应模型均有抑制作用,有望成为萘普生的新型给药制剂。
关键词:萘普生凝胶;双氯芬酸钠凝胶;抗炎镇痛作用;药效学
中图分类号:R969文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0033-04
萘普生是一种优良的非甾体类抗炎药,对类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效[1]。萘普生口服吸收迅速而完全,1次给药后2～4h血浆浓度达峰值,缺点是口服给药易引起 “峰谷效应”和对胃粘膜的损伤[2]。
经皮给药是非甾体抗炎镇痛药有效给药途径之一,它可以提高患部药物浓度,增强局部抗炎作用,有利于避免对胃肠道的不良反应[3]。凝胶剂作为新剂型,制备工艺简单,与其它经皮给药剂型相比,具有使用方便、起效快、维持时间长、稳定、作用好的特点[4]。国内李娟、李运曼等[5,6]以卡波姆和羟丙甲纤维素作为凝胶骨架,乙醇为潜溶剂制备了载药量为1%的萘普生凝胶剂,探讨了其体外释放规律,并对萘普生凝胶剂和片剂的抗炎作用进行了比较。结果表明,萘普生凝胶剂经皮渗透效果良好,12h经大鼠皮肤累积渗透量可达54.5%;凝胶剂对急性炎症、慢性炎症及免疫性炎症均比等剂量的片剂作用效果显著。
由于萘普生用药量大(口服1000～1500mg/d),低的载药量可能影响其临床应用。卡必醇是一种优良的渗透促进剂[7],且对萘普生有较高的溶解度,本篇以卡必醇为增溶剂和渗透促进剂制备了载药量高、透皮效果好的萘普生凝胶,并对其进行了抗炎镇痛作用的初步药效学研究。
1 材料与方法
1.1 实验动物
昆明种小鼠,雄性,体重22～25g;雌性,体重18～22g。Wistar大鼠,雄性,体重150～170g。均由山西医科大学实验动物中心提供。
1.2 药品与试剂
萘普生对照品(浙江省药品检验所赠);萘普生原料药(批号N070708,含量99.6 %,浙江车头制药有限公司);卡波姆980(北京国人逸康有限公司);二乙二醇乙醚(卡必醇,Transcutol P,分析纯,上海源景化学试剂有限公司);二甲苯(分析纯,天津市天新精细化工开发中心);卡拉胶(天津市博迪化工有限公司);双氯芬酸钠凝胶(武汉马应龙药业集团股份有限公司,批号:H10950214,规格:0.1g/10g)。
1.3 仪器
FA1104型电子天平(上海民桥精密科学仪器有限公司);千分尺(北京第二量具厂);8mm打孔器。
2 实验方法
2.1 萘普生凝胶的制备
称取卡波姆980于水中静置过液,使其充分溶胀,备用;另取处方量的萘普生,加入适量的丙二醇、卡必醇等,搅拌均匀后,超声使药物溶解得澄清透明的药物溶液;将药物溶液加到溶胀的卡波姆基质中,搅拌均匀后加入适量三乙醇胺,调制剂pH为7.8,然后加水至足量,分别制得萘普生浓度为1%、2%和4%的凝胶剂。将制得的凝胶密封保存。
空白凝胶处方为:2%卡波姆980、20%丙二醇、25%卡必醇加少许尼泊金乙酯,适量三乙醇胺,调pH为7.8。
2.2 渗透实验方法
取雄性家兔静脉栓塞处死,剔毛,剥离腹部皮肤,在玻璃板上小心刮去皮下脂肪组织和黏连结缔组织,用生理盐水冲洗干净,冷冻保存,待用。
将皮肤置于供给池和接受池之间,角质层面向供给池。将1.0 g的萘普生凝胶均匀涂布于供给池中的皮肤表面,于(32±1)℃下开启恒温水浴中的磁力搅拌。分别于1、2、3、4、6、8、10 h取出接受液2.0 mL,同时补充等体积的同温新鲜空白接受液(pH7.4的磷酸盐缓冲液) ......
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