岳利民夏 杰陈 军周 娟

    小儿肺动脉高压的药物治疗进展※

    岳利民1夏 杰2陈 军3周 娟3

    肺动脉高压；前列腺素类似物；内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂

    肺动脉高压发病率在小儿相对常见，主要发生在小儿先天性心脏病中。近几年来，随着一些新药的应用，治疗上已有了显著地改善[1]。肺动脉高压传统的定义(2003WHO)是海平面标准大气压下(PB=101.3KPa＝760mmHg)、用右心导管测定在静息状态下，平均肺动脉压(mPAP)>25mmHg；在运动状态下，平均肺动脉压(mPAP)>30mmHg诊断为肺动脉高压。最近的标准，2009欧洲心脏病学会对肺动脉高压诊断不建议将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压>30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准，不推荐将运动多普勒超声心动图用于肺动脉高压的筛查[2]。

    肺动脉高压的总体治疗效果仍不容乐观。早在1965年，肺动脉高压治疗试验中入选35例患者，其中22例患者生存期小于一年[3]；1994年的一项研究结果显示其中位数生存时间为2.8年[4]。到了2006年，HaworthSG的一项结果显示为3年生存率76%[5]；荆志成同济大学附属上海市肺科医院肺循环中心临床试验报告为3年生存率78%。1998年以前可用的药物有钙离子拮抗剂(CCB)、静脉用依前列醇(1999年始用于儿童)。目前应用的三大靶向药物包括内皮素受体拮抗剂——波生坦片、磷酸二酯酶抑制剂——西地那非片、前列腺素类似物——贝前列素片。

    1 三条靶向途径及其肺动脉高压产生机理

    前列环素信号传导途径：前列环素(PGI2)通过增加细胞内cAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖，而PGI2是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。肺动脉高压患者体内的前列环素合酶活性降低，PGI2水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加。

    内皮素-1(ET-1)信号传导通路：内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管收缩和强力促有丝分裂作用。肺动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显增加，肺血管清除ET-1能力下降，导致血管收缩和平滑肌细胞增生。

    一氧化氮(NO)信号传导通路：NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的cGMP，使血管扩张。肺动脉高压患者NO合成酶表达下降，促进血管收缩和细胞增殖。

    2 药物治疗新进展

    2.1钙离子拮抗剂(CCB)对钙离子拮抗剂敏感的患者 ......