徐金燕

    生物等效性评估的置信区间计算方法

    徐金燕

    【摘要】生物等效性试验通过受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数药时曲线下面积(AUC)、Cmax均值之比的90%置信区间与规定的限度相比较，进行等效性评估。本研究对等效性评估的统计学原理及平行、配对、2×2双交叉试验的(1-2α)%置信区间计算方法进行了整理和举例。这些试验设计可以通过成组/配对t检验或ANOVA计算出受试制剂与参比制剂均值之差的标准误，进而计算均值之比的置信区间。

    【关键词】

    生物等效性试验是评价药品质量的重要手段，其通过对同一药物不同制剂的药代动力学参数[如血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)]的等同性分析，来考察两者质量是否一致，在替换使用时能否具有相同有效性和安全性。单双侧t检验或(1-2α)%置信区间法是等效性判断的统计分析方法。其原理是对两种药物平均药代动力学参数的差异在高、低两个方向作两次单侧t检验，若受试制剂在参比制剂的上下限范围内，且有统计学意义，认为两种药物等效。即两个方向的单侧t检验，均确认没有超出规定范围，故称为“双向单侧t检验”或“双单侧t检验”。(1-2α)%置信区间法是双单侧t检验的另一种表达方式，两种药物均数之差的(1-2α)%置信区间未超出规定范围，则认为等效[1]。

    本研究对简单的平行、配对、2×2双交叉试验的生物等效性试验的置信区间计算方法进行了整理和举例，希望能对生物等效性研究涉及的一些基本统计学原理和统计分析方法的理解有所帮助。

    1 等效性检验

    等效性评估的检验假设有差值法和比值法，比值法取对数后可转化为差值法。通常规定，受试制剂和参比制剂药代动力学参数均值之比的90%置信区间介于(0.8，1.25)时，认为两制剂生物等效。经对数转化，比值的置信区间转化为ln μT-ln μR的 90%置信区间不应超出(ln 0.8，ln 1.25)，即(-0.223，0.223)。通过样本参数求得ln μT-ln μR的 90%置信区间后，取反对数即可得到的90%置信区间。

    μT，μR分别为受试制剂和参比制剂药代动力学参数的几何均值，假设两制剂的参数值分属于标准差相等、均数不等的两个正态总体；△1，△2分别是规定的下限和上限

    经对数变换转化为：

    H0：ln μT-ln μR≤ln△1or ln μT-ln μR≥ln△2生物不等效

    H1：ln△1
    ln μT，ln μR分别为受试制剂和参比制剂药代动力学参数取对数后的算术平均值 ......

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/paper/1673-5846/2016/07/008.htm

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