张耀东 段丽芳 陈佳音

    肾病综合征为肾内科的常见病、多发病，是一组由多种原因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症的临床症候群[1]。当一线药物糖皮质激素治疗无效，符合难治性肾病综合征的表现，临床常常加用二线药物霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)进行免疫抑制治疗[2]。MMF口服给药后，在肠壁酯酶作用下，迅速并完全代谢为活性代谢产物霉酚酸(Mycophenolic Αcid,MPΑ)，达峰时间为1 h，其中97%～99%与血浆白蛋白结合。游离型MPΑ(free MPΑ,fPMΑ)具有药理活性[3]，能阻断T和B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸的合成，妨碍其进行有丝分裂。MPΑ主要在肝脏中通过二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(Uridine diphosphate gluconosyl transferases,UGTs)代谢为无药理活性的 7-O-葡萄糖苷酸霉酚酸(7-O-MPΑ-glucuronide,MPΑG)及少量酰基葡萄糖苷酸(Αcyl glucuronide,ΑcMPΑG)。MPΑG 主要通过肾小管分泌随尿排出，部分经肝脏分泌入胆汁，在肠道细菌作用下去糖脂化生成 MPΑ，在结肠被重吸收入血液进行肠肝循环。

    血浆浓度曲线下面积(area under the plasma concentration time curve,ΑUC)是监测药物暴露的重要药代动力学参数。在服用固定剂量MMF的移植患者中，发现MPΑ-ΑUC可达10倍的个体间差异，影响因素主要包括种族、血浆白蛋白浓度、移植肾功能、进食和药物配伍。目前，临床移植患者监测的是总MPΑ(total MPΑ,tPMΑ)的浓度，控制目标范围是30～60 mg/(h·L)。MPΑ与血浆白蛋白结合率高，以下情况可显著降低MPΑ与白蛋白的结合率：肾移植术后早期肾功能差的患者、慢性肾衰竭的患者、肝移植术后早期的患者、低白蛋白和(或)高胆红素的患者。因此，当出现以上肾脏、肝脏或其他疾病时，引起 MPΑ与白蛋白的结合发生变化，tMPΑ浓度不再反映fMPΑ浓度。由于肾病综合征患者都存在不同程度的低白蛋白血症，导致MPΑ可结合位点减少，fMPΑ增多，其排出也相应增加，最终fMPΑ 的药-时曲线下面积(ΑUC)是增加，降低，还是保持不变，目前仅有两篇国外文献报道且存在分歧[4-5]。

    临床医师大多凭经验给药，剂量过大会增加胃肠道不适、白细胞减少、感染等不良反应发生的风险，剂量过小病情得不到控制和缓解，合适的给药剂量尚缺乏相关循证医学依据[6] ......