朱 迪 刘 宝

    21世纪以来，真实世界研究(real-world study)在我国发展迅速，已逐渐成为药物研发与监管、相关卫生政策制定的重要依据。我国在2002年提出要使用医保数据为药物处方与药物经济学评价提供支持；2010年，“真实世界证据”一词首次被应用于一项中药的研究中；2012年，中国医师协会开展了一项关于“如何在观察性研究中评估健康干预效果”研究；2018年，3项我国的真实世界研究支持了贝伐珠单抗在我国的适应证拓展；2019年，国家药审中心发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》，涵盖上市前临床研发和上市后再评价等环节[1-3]。

    大量真实世界研究需要使用观察性数据进行因果推断，如政策效果评估中需要考察政策实施带来的结果与影响，药物经济学评价中需考察不同用药方案成本与健康结果的差异[4]。因果推断的具体方法包括匹配法、断点回归法、工具变量法、结构方程模型法等等，其中最为常用的方法之一是倾向性评分匹配法(propensity score matching, PSM)[5-6]。

    PSM应用十分广泛，但同时也具有一定局限性。有学者论证了PSM的局限性，并提出“粗化精准匹配”(coarsened exact matching, CEM)；CEM在某些方面比常见匹配方法更加具有优势，且已有一定的实证性研究验证了其效果[7-8]。

    本研究首先对因果推断及真实世界研究进行介绍，然后对真实世界研究中常用的“匹配(matching)”方法进行阐述；在此基础上进一步介绍CEM，并基于文献阐述其与 PSM 等匹配方法比较的优势，为CEM的推广与应用做铺垫。

    1 因果推断与真实世界研究

    1.1 因果推断的概念及原理

    因果推断是寻找观测到的现象的成因的过程，通过模型与统计方法，对两者之间的因果关系进行判断[4]。

    现在最常用于因果推断的模型是1970年提出的“反事实框架(counterfactual framework)”，也叫“潜在结果框架(potential outcomes framework)”。反事实框架基于这样一种逻辑：一个个体接受或未接受某种干预时，结果指标的差异即为干预产生的结果，因此便可以将干预与结果之间建立因果关系；但是一个个体不可能同时处于干预和不干预两种不同的状态，因此要通过多种方式(如选择相似的个体、同一个体先后观察两种干预状态和结果指标等)来模拟不能与被观测的状态同时存在的另一种状态，建立“虚拟的事实”，进行因果推断[9] ......