冯生光 苏 兰

    变更管理是制药企业质量管理的重点，贯穿产品的整个生命周期。我国的《药品生产质量管理规范》(2010年修订)[1]中第十章第四节变更控制描述如下：企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更在得到批准后方可实施。美国食品药品监督管理局(FDA)的药品生产质量管理规范(GMP)法规[2]中的变更管理要求：任何影响药品性质、纯度、质量、均一性的变化都应经过有关部门的批准。欧盟GMP法规[3]中的变更管理表述为：变更要进行评估，变更实施前需要考虑通知药监部门或得到其批准；变更实施后要确认达到既定的目标，变更实施后生产的产品满足预期的质量要求。

    1 变更分类的管理

    原料药生产企业起草的变更管理文件一般将变更分为3类：微小变更、中等变更、重大变更。本文将探讨中美欧三地变更管理指南的不同要求，指导原料药生产企业完善内部变更管理文件，确保其文件可以满足不同国家和地区的药政法规要求，企业变更管理符合GMP的要求。

    我国的《药品上市后变更管理办法》[4]和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》[5]关于原料药变更目前描述清晰。变更分类：报告类变更(微小变更)，备案类变更(中等变更)和审批类变更(重大变更)。报告类变更指基本不产生影响和风险的变 更，变更后即可执行，持有人应当在年度报告中报告，年度报告涵盖销售、上市后研究、风险管理等内容。备案类变更指可能有中等程度影响和风险的变更，持有人应上报所在地省级药品监督管理局备案后实施，其中境外生产药品变更在国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)备案。审批类变更指可能有重大影响和风险的变更，持有人应以补充申请方式，报国家药品监督管理局药品审评中心批准后实施。

    欧洲药品管理局(EMA)药品批准后变更指南[6]和欧洲药品质量管理局(EDQM)的原料药欧洲药典适应性证书(CEP)变更管理指南[7]明确原料药变更分类和要求 ......