余仲华 黄志贞 陈钦贤

    肺癌是我国高发病率、高致死率的常见恶性肿瘤之一，其中以非小细胞肺癌(NSCLC)最为高发，占85%。NSCLC因早期症状隐匿，确诊时多为中晚期，给临床后续治疗带来极大困难，随着诊疗技术的日益进步，总生存期得到明显提升，但约15%患者在初诊已有脑转移。使用一二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗后病情进展的患者，约30%存在中枢相关转移，然而一些传统的治疗方案如细胞毒化疗药物、全脑放射治疗等，对脑转移依然未能取得十分理想的治疗效果，NSCLC患者因并发严重的神经系统症状而影响其后续生命质量及生存期。脑转移是NSCLC患者的常见并发症和导致患者死亡的主要原因，10%患者在初诊即伴有脑转移，20%～40%患者在疾病进展中出现脑转移。临床上常根据脑转移的症状、转移灶数目、大小、位置，采用放疗、手术或全身治疗等综合治疗，但这些治疗方式效果并不理想[1]。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经显示出对脑转移肿瘤患者的临床获益，但脑转移患者的中位5年生存率仍小于5%。鉴于脑转移的高发病率、死亡率，迫切需要能够确定患者分层的预后生物标志物、治疗干预靶标以及评价疗效的相关指标[2]。表皮生长因子受体基因突变是肺癌发生的常见驱动基因，早期开发的一二代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等已取得瞩目的治疗效果，此类药物及其研究成果暂时打破了NSCLC的治疗困局，但在临床应用过程中也发现其具有一定局限性，例如有快速耐药问题，且对于出现脑转移患者并无治疗效果[3]。一些临床前研究证实，奥希替尼比一二代EGFR-TKIs具有更强的血脑屏障透过性。奥希替尼的作用机制是通过半胱氨酸-797残基与EGFR T790M或EGFR突变的ATP口袋匹配结合，不可逆地作用于苏氨酸的关键位点，进而阻断EGFR下游的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞的凋亡。对于一二代EGFR-TKIs耐药后出现的脑转移，奥希替尼是否存在更优治疗效果暂无定论 ......