王金良，孔佩艳

    HIF-1α的非氧依赖调控通路及其在肿瘤中的作用

    王金良，孔佩艳

    400037 重庆，第三军医大学新桥医院血液科

    低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是 1992 年由 Semenza 和 Wang[1]发现的一种氧依赖转录激活因子，其调控的下游基因涉及血管生成、红细胞生成、能量代谢、细胞凋亡和增殖等多方面，在机体的生理、病理反应中至关重要。后续的研究发现 HIF-1α 可受氧依赖及非氧依赖通路调控，而非氧依赖的调控通路在调控 HIF-1α 对肿瘤的作用机制中可能具有更重要的作用。现将近年来 HIF-1α 的非氧依赖调控通路在肿瘤发生、发展中的研究进展做一综述。

    1 HIF-1 概述

    HIF-1 是存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，主要由 HIF-1α 和HIF-1β 两个亚基组成。HIF-1β 在组织中呈内在性表达，而 HIF-1α 蛋白受氧浓度及生长因子等调控，在常氧状态下通过泛素化作用被蛋白酶快速降解，在胞浆中几乎检测不到，但在低氧或生长因子刺激时进入细胞核中与 HIF-1β 结合，调控多种下游基因的转录与表达。

    HIF-1α 最初是从其与人促红细胞生成素(EPO)的作用中发现的。研究表明 HIF-1α 能与人促红细胞生成素基因的 3’ 增强子序列结合，促进其转录；并且该因子对多种低氧反应性基因的转录都有调控作用，并可能参与对低氧反应的其他信号转导过程。目前已知受 HIF-1 调控的基因有 60 余种，如：血管内皮生长因子、促红细胞生成素、乳酸脱氢酶、血小板衍生生长因子-β 等。

    近年，已有研究表明 HIF-1α 在肝癌、乳腺癌、脑肿瘤、结肠癌、早期宫颈癌、膀胱肿瘤、鳞状细胞癌等多种肿瘤组织中有过度表达并调节其细胞生物学行为，并与这些肿瘤的分级、血管生成、转移等密切相关。通过对 HIF-1α 与恶性肿瘤细胞生物学特性之间的关系研究，发现其表达的调控可能存在氧依赖和非氧依赖两种基本的调控通路，且非氧依赖的调控通路可能发挥更多样的调节作用。

    2 氧依赖和非氧依赖调控通路及其作用

    氧浓度变化以及生长因子水平等可通过氧依赖和非氧依赖调控通路激活相关信号从而上调 HIF-1α 表达。氧依赖通路主要是指 VHL(von Hippel-Lindau)肿瘤抑制蛋白途径，而非氧依赖途径包括：丝裂原活化的蛋白激酶途径(MAPK)、磷脂酰基醇-3(PI3K)途径以及 RACK1 途径 ......