侯风刚

    血管生成拟态(vasculogenic Mimicry，VM)是近年来提出的一个肿瘤微循环的全新概念。与经典的血管生成途径完全不同，VM 是高侵袭性肿瘤为了满足自身的血液供应，通过自身表型和细胞外基质重塑而围成的一种类血管样的管道，是不依赖血管内皮细胞的一种肿瘤微循环模式，VM的发现解释了以抑制肿瘤血管生成为主要作用靶点的抗肿瘤治疗效果不佳的原因。自 1999年Maniotis 发现黑色素瘤组织中存在 VM 以来，人们开始认识到内皮细胞依赖的肿瘤血管生成并不是肿瘤唯一的微循环模式，在抑制肿瘤微循环的治疗中兼顾 VM 与血管生成，尤其重视 VM 的治疗才能获得良好疗效。尽管 VM 形成机制还尚未完全明确，但相关研究仍取得了很大进展，这对于寻找抑制 VM的关键作用靶点，筛选有效的 VM 治疗药物，提高肿瘤疗效有着重要的现实意义。现将近年来 VM 形成机制的研究做一综述。

    1 肿瘤细胞的“可塑性”

    Maniotis 在发现 VM 的同时，注意到高侵袭性与低侵袭性的人黑色素瘤细胞在形成 VM 的能力上存在明显差异，推测可能是两种细胞在基因表达上存在差异[1]。Seftor等[2]随后发现，高侵袭性黑色素瘤 MUM-2B 细胞可形成VM，而低侵袭性黑色素瘤 MUM-2C 细胞很难形成 VM，两者共有多达 210 个基因表达不同，MUM-2B 分子标志与多能胚胎样基因型非常相似。Hendrix 等[3]也发现高侵袭性黑色素瘤 VM 形成过程中肿瘤细胞能同时表达多种基因，包括上皮细胞、内皮细胞、成纤维干细胞等细胞表型的特异基因，而其本身特异的分化标记表达显著下调，说明高侵袭性黑色素瘤细胞能发生表型改变，呈现多潜能胚胎干细胞的属性。研究还发现这种肿瘤细胞在三维培养中形成 VM 管道样结构的过程与胚胎时期原始血管网的形成非常相似，而且高表达血管上皮钙黏附素(VE-cadherin，VE-cd)等胚胎时期血管发育密切相关基因，因而推测 VM 的发生“重演”了胚胎时期血管形成过程[4]。Mourad-Zeidan 等[5]发现在黑色素瘤 VM 形成过程中肿瘤细胞会发生表型重塑，可以表达 VE-cd、白细胞介素 8(interleukin-8，IL-8)、内皮分化基因 1(endothelial differentiation gene 1，EDG1)、纤维连接蛋白 1(fibronectin-1，FN-1)、基质金属蛋白酶 2(matrix metalloproteinase，MMP-2)等内皮细胞标记物，为上述的推测提供了有力的支持 ......