赵大龙，王珂

    帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经变性性疾病，由 Parkinson 于 1817 年首次提出，其突出表现为选择性中脑黑质多巴胺能神经元丧失及纹状体多巴胺含量显著减少，同时在神经元细胞质中产生泛素化蛋白沉淀，即 Lewy 小体。在散发 PD 患者中，黑质和纹状体中神经胶质增生是另一显著的神经病理学特征。

    PD 是一种仅次于阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)的神经变性性疾病，多见于中老年人，在年龄大于 50 岁的人群中，患病率约为 1%。大多数学者认为此病是由于多种易感基因和环境因素之间复杂的相互作用所致，但人们对于这种作用仍不甚了解。目前，已从不同的家族性帕金森病例中确定了若干个致病基因，如 α-synuclein、nuclear receptor-related 1(Nurr 1)、parkin 和ubiquitin C-terminal hydroxylase L1(UCHL 1)等。此外，还有一些 PD 相关基因与多巴胺能神经元损伤，多巴胺合成、代谢及功能，能量供给，氧化应激和细胞解毒等密切相关，这些基因的作用在转基因动物模型及临床患者中已得到证实。

    1 α-synuclein 基因

    α-synuclein 基因是由 Polymeropoulos 等在一个遗传性 PD 家族(Contursi 家族)中首先发现的，它定位于4q21-q23，属常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传。序列分析表明，α-synuclein 基因第 209 位的鸟嘌呤被腺嘌呤取代(G209A)，导致氨基酸序列第 53 位由苏氨酸替代丙氨酸(A53T)。基因发生改变后，破坏了 α-synuclein的 α-螺旋，而易于形成 β-片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集。1998 年，Kruger 等在一个德国家系中发现α-synuclein 基因还存在另一种突变，即第 88 位的鸟嘌呤被胞嘧啶取代(G88C)，导致氨基酸序列第 30 位由脯氨酸替代丙氨酸(A30P)。近年，又有学者在一个 AD 遗传的西班牙家系中发现 α-synuclein 的第三种突变—E46K 突变[1]。

    很多学者在研究其他大的 PD 家系和不同散发病例后，并未发现 α-synuclein 存在突变。A53T 和A30P 突变在临床表现上也不尽相同，A53T 突变的患者临床特征与散发性帕金森病有差异，如发病年龄早(平均为 46.5 岁)，震颤发生率低 ......