张金龙，钱海利，林晨，李贵新

    ·综述·

    肿瘤干细胞靶向治疗研究进展

    张金龙，钱海利，林晨，李贵新

    肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。现有治疗肿瘤的方法主要是针对肿瘤组织内的大多数细胞，而不是肿瘤干细胞。即使 99.99% 的肿瘤细胞被杀死，但只要有 0.01% 的肿瘤干细胞存在，仍然会造成肿瘤的复发和转移。因此，肿瘤生物学研究的最新观点认为治愈肿瘤的关键在于杀灭肿瘤干细胞，也由此掀起了针对肿瘤干细胞靶向治疗的热潮。随着研究的深入，肿瘤干细胞靶向治疗的观点越来越被人们所接受，其特性及作用机制也逐渐被人们所认识，进而研发出许多针对肿瘤干细胞的靶向治疗药物。因此，本文就目前肿瘤干细胞的靶向治疗作一综述。

    1 肿瘤干细胞的发现

    1997 年，Bonnet 和 Dick[1]用流式细胞仪和非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷型小鼠(NOD/SCID)模型系统研究白血病干细胞。他们根据细胞的表面标记将急性髓细胞白血病(acute myeloid leukaemia，AML)患者的骨髓细胞分离出多种亚型并移植到 NOD/SCID 小鼠体内，发现只有Thy–CD34+CD38–标记的细胞亚群能够在小鼠体内成活并引起相同的白血病，被命名为 SCID 白血病起源细胞(SCID leukemia-initiating cells，SL-IC)，由此提供了白血病干细胞存在的直接证据。Dontu 等[2]从乳腺癌细胞中分选出ESA+CD44+CD24–/low的细胞群，只需 200 个此类细胞就能在 NOD/SCID 小鼠体内形成移植瘤，并且可在乳腺脂肪板内连续传代，确认 ESA+CD44+CD24–/low细胞是乳腺癌起源的肿瘤干细胞。随后，人们陆续从多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及胰腺癌中分选出肿瘤干细胞[3]。

    2 肿瘤干细胞的特性

    肿瘤干细胞与正常干细胞具有许多共性，但是正常成人干细胞其增殖及自我更新的活性机制是受严格调控的，而肿瘤干细胞的增殖过程中正常遗传学调控机制失衡。许多调控正常干细胞生长和增殖的信号转导关键分子途径在肿瘤干细胞中发生突变或异常表达，如：Hedgehog(Hh)、Wnt/β-catenin、Notch、Bmi-1、Hox、Oct3/4 及 TGF-β[4]。此外，肿瘤干细胞具有 3 个重要特征：①自我更新能力 ......