李静，苏庆，赵刚

    可生物降解注射用微球是近年来发展较快的一种新剂型，它是指利用天然或合成的高分子材料，将固体或液体药物包嵌成直径为1～250 μm 的微小球体。该制剂技术将蛋白和多肽等类药物制备成以微球为载体的长效缓控释制剂。通过皮下或肌肉给药，使药物在一定时间内缓慢释放出来，在体内长期维持有效的血药浓度，显著减少给药次数，提高患者的顺应性，实现安全、有效、方便给药。微球制剂的体外释药特性主要是研究微球体外释药动力学过程；而缓控释微球在体内所形成的药物动力学过程是评价微球控释效果的终极目标。体内外相关性(in vitro—in vivo correlation，IVIVC)是用数学模型描述药物体外释放特性(药物溶出的速率或程度)与体内药动学过程(血药浓度或药物吸收量)的关系。制剂 IVIVC 模型是用已知药物体外释放特征，预测药物体内的药时曲线。建立 IVIVC 的目的是通过体外实验，预测药物在体内的作用特征，可指导和优化处方的设计，确立更具代表性的释放度测定实验方法，为质量标准的制订提供依据；同时还可减免生物等效性研究[1-2]。本文就近年来微球制剂的体外释放度评价及体内外相关性的研究进展进行综述。

    1 微球制剂的体外释放度评价

    体外释放度试验是指微球制剂在特定条件下释药速率的体外评价方法。适宜的体外释放度试验方法能够较好地反映微球在体内的释药状况，有利于筛选出更理想的处方及工艺。

    1.1 体外释放度实验方法

    目前药典上还没有收载专用于微球体外释放度测定的方法，研究者一般采用自行设计的方法，使体外释放条件尽可能地模拟体内。测定温度一般为37℃，测定介质的体积通常远小于常规的溶出度测定法，可以只有几十毫升乃至几毫升，但必须满足漏槽状态[3]。

    1.1.1 摇床法 亦称培养法或提取法，将一定量的微球直接置入一定体积的介质中，在一定频率下振荡，定时取样，在取样的同时补充相应的新鲜介质或在测试后再将取出的介质放回去[4-5]。该法的主要缺点是取样过程中很难避免微球的损失。此外，随着聚合物酸性降解产物的形成和积累，介质的 pH 值可能会持续降低。

    Han 等[6]采用 W/O/W 复乳溶剂挥发法制备载平阳霉素 PLGA 微球，摇床法测定释放度，介质 37℃、25 ml、转速 75 r/m，10、20、28 d 的累积释放量分别为45%、80%、100%；以 Beagle 犬为实验动物，测定体内 10 d 的累积释放量为60%，而 20 d 的累积释放量为97%以上 ......