司书毅，姜威，白硕可

    微生物药物研究进展与发展趋势

    司书毅，姜威，白硕可

    微生物药物作为广泛使用的临床药物具有重要的地位，尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异方面具有不可替代的作用。自 1929年青霉素被发现后，20 世纪 40年代以来，已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗、肿瘤化疗、降血脂以及器官移植抗排异反应。总体上，由于微生物药物特别是抗生素的广泛应用使人类的寿命延长了 15年。广义的微生物药物即由微生物发酵获得的药物现约占全球医药生产产值的 50%。

    1 功能基因组学研究为创新微生物药物提供更多的药物靶标

    随着人类基因组学和微生物基因组学研究的深入，近期将有 5000 个功能基因或蛋白被认为是潜在的药物靶标，是 20 世纪末已经确定的药物靶点的 10 倍以上[1]，这为微生物新药的筛选与发现奠定了更广阔的基础。微生物药物的药物靶标与病原微生物的基因组学及功能基因组学研究的进展相关。据不完全统计，截止 2009年，世界范围内已有 2500 种以上的病毒，582 种细菌，100 多种真菌的基因组完成测序。以中国深圳华大基因研究院为核心的“协作组”于 2009年8月已经正式启动为期三年的“万种微生物基因组计划”，最近几年将有更多的微生物基因组学及功能基因组学数据面世。与此同时，蛋白基因组学研究正在兴起，2002 – 2005年我国科学家领衔的“人类肝脏蛋白组学计划”，鉴定和发现了一大批有重要功能的蛋白质，构建了大规模的蛋白质数据库；系统测定了一部分人类重大疾病相关的蛋白质结构；全面系统地解析出 108 个独立蛋白质三维结构，发现了一批潜在的药物作用靶标；制备了国际上最大规模的蛋白质单克隆抗体库。日本理化研究所在 2002 –2006年实施了蛋白质 3000 项目，在 5年内，主要利用 X-射线衍射分析和 3D-NMR 分析方法解析了以各种模式微生物为主要来源的近 3000 个蛋白质的三维结构，为解析这些蛋白质的主要功能奠定了基础。

    作为病原微生物来讲，功能基因组研究成果为微生物必需基因和致病基因的确定提供了前提。对于一般的病毒来讲，其整个基因组可以编码 10 个左右的蛋白基因，其中有 4 ~ 6 个功能蛋白可作为药物靶标，如再加上特定病毒的细胞辅助蛋白，可有 10 个以上的药物靶标。对于细菌来讲，其基因组要远远多于病毒，一般其基因组大多在 2 ~ 6 Mb之间，其编码的蛋白基因在数千个(如已知结核杆菌 H37Rv 基因组包含 3924 个编码蛋白基因) ......