熊琴梅，洪葵

    心力衰竭分子治疗机制探讨

    熊琴梅，洪葵

    过去的 20 余年中，由于人们对心力衰竭(心衰)发病的细胞分子机制的理解，并相应制订出了有效的治疗方法，从而使心衰逐渐转变成一种慢性病。但是，心衰尤其是慢性心衰仍然是心源性死亡的主要原因。随着全球老龄化进程，心衰患病率持续增长，从而耗费了巨大的人力和物力。近年来，随着对心衰进程中神经体液调节、心肌能量代谢、细胞钙循环和心肌细胞凋亡等内在机制认识的深入，针对心衰病程各环节中所涉及的分子治疗研究相继展开。探索针对细胞和整个器官水平发病机制的新疗法来遏制或扭转这种疾病的严重后果显得尤为重要。本文就心力衰竭的分子治疗机制研究进展进行综述。

    1 分子靶向治疗

    1.1 神经体液调节与分子阻断剂

    心衰是由于各种病因导致心脏无法提供足够血液来满足机体组织需求的一种临床综合征。大约有一半的患者表现为收缩性心衰，即收缩障碍和心脏扩大；另一半表现为舒张性心衰，即收缩功能正常或轻度降低，但心室充盈不良致使心肌呈现肥厚性改变。随着心功能的下降，机体通过增强对交感神经系统(肾上腺素和去甲肾上腺素)的刺激和对神经内分泌(血管紧张素 II，内皮素和利钠肽)的刺激代偿，增加心脏收缩频率和强度以维持心输出量。目前用于改善心衰患者症状及提高存活率的主要药物包括 β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂以及醛固酮合成抑制剂。经过 10 多年来大量的临床试验表明，β 受体阻滞剂已成为心衰治疗的常规用药。其生物学机制在于扭转 β 受体的下调，并能通过 G 蛋白和 G 蛋白偶联受体激酶 2 增加信号转导，以及纠正兴奋收缩偶联蛋白生成过程中的异常。另外，Noma 等[1]通过体内及离体实验发现，β-arrestin 是 β 肾上腺素受体与表皮生长因子(EGFR)信号转导时的关键调节剂。研究进一步发现通过活化 β1受体来诱发 EGFR 的转录激活，能起到保护心脏的作用。这些结果表明，激活 β-arrestin 介导的细胞保护途径的新型β 受体阻滞剂有可能增强心衰治疗效果。

    内皮素和各种致炎细胞因子均能促进心衰的病理生理改变。然而，由于这些分子信号传导复杂，针对它们的分子阻断剂疗效也不确切。阻断某些信号分子能改善心脏血流动力学，但不能降低生存率和心脏重塑进程，对心衰的治疗并无帮助[2]。有些因子的阻断剂被证实无益于改善心衰症状，甚至可能恶化临床预后。

    利钠肽包括心钠肽和脑钠肽，作为心衰病程中生成的重要心源性激素，已被证实具有保护心脏的作用 ......