鞠瑞，武丹威，郭磊，李娟，叶菜英，张德昌

    非细胞毒抗肿瘤药物羧胺三唑(carboxyamidotriazole，CAI)具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制血管形成等作用[1-3]。而我们在之前的研究中新发现 CAI 在一系列急慢性炎症模型中表现出抗炎作用，能够显著抑制炎症介质——肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的释放[4]。因此在本文中，我们首先提出了 CAI 对肿瘤环境中 TNF-α 也有调控作用的假设。TNF-α 不仅是炎症反应中十分重要的一种细胞因子，在肿瘤发生阶段和侵袭转移阶段也扮演促进肿瘤发展的关键角色，是促进血管形成的一种重要的细胞因子，血管内皮生长因子(VEGF)的表达也依赖于 TNF-α 的调控[5]。地塞米松(dexamethasone，DEX)是一种皮质类固醇药物，具有很强的抗炎作用，能抑制巨噬细胞分泌包括TNF-α 在内的多种炎性细胞因子，在肿瘤的治疗中也十分常见[6]。在本项研究中，我们研究了 CAI 与小剂量 DEX 联合应用(combination，COM)是否能增强 CAI 对移植瘤生长的抑制作用以及是否能进一步降低 TNF-α 在肿瘤环境中的含量；给予TNF-α 特异性拮抗剂——英夫利昔单抗(TNF-α antibody，TAB)研究 TNF-α 在该模型肿瘤生长中的作用；并对肿瘤组织内的血管用 CD31 抗体进行染色以初步解释药物作用。目前的 CAI 单独应用或与化疗药物合用的临床试验数据表明，CAI 治疗肿瘤的疗效并不理想，合并用药方案也未能有效地使抗肿瘤作用增强[7-9]。优化 CAI 的抗肿瘤作用和发展新的联合用药方案具有重要意义。

    1 材料和方法

    1.1 材料

    1.1.1 细胞系 A549 肺癌细胞购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心。

    1.1.2 实验动物 40 只 6～8 周龄裸小鼠，体重18～20 g，合格证号：0156072，购自中国医学科学院动物所。在温度(22±2)℃、湿度 40%～70%、每日12 h 光照环境下饲养。

    1.1.3 试剂 CAI 由中国医学科学院药物研究所提供；聚乙二醇 400(PEG 400)购自北京化学试剂公司；DEX 购自天津金耀氨基酸有限公司；RPMI1640 培养基购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心；胎牛血清购自美国 Gibco 公司；CD31 抗体(MEC13.3)购自美国 Biolegend 公司；OCT 包埋剂、FITC 标记的山羊抗大鼠 IgG 二抗购自北京中衫金桥生物技术有限公司；TNF-α ELISA 检测试剂盒购自美国 R&D 公司 ......