富岩，韩国，富俞淞，杨小楠，邢静，于在林

    人粒细胞刺激因子又称人粒细胞集落刺激因子(human granulocyte colony-stimulating factor，hGCSF)是一种多肽细胞生长因子，可特异地作用于粒系造血祖细胞，调节粒细胞的增殖与分化，增强粒系终末分化细胞的功能和增加成熟粒细胞的产出[1-2]。hGCSF 还是一种调节造血干细胞复制、增殖、分化以及增强嗜中性粒细胞趋化、吞噬功能的小分子多肽。重组人粒细胞刺激因子(rhGCSF)在临床上成功地用于抗肿瘤放化疗后粒细胞减少症及感染的治疗[3]。在许多体内外实验中都显示了GCSF 对中性粒细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞的数量和功能有正向调节作用。临床研究发现，rhGCSF 除了应用在肿瘤患者放化疗后的粒细胞低下症的治疗外，还可明显改善术后并发重症感染患者的单核细胞功能缺陷，使其增加 TNF-α 的分泌和上调 HLA-DR 分子的表达，并通过增加淋巴细胞数量、调节 T 细胞的增殖分化、增强 Th1 的免疫活性(IL-2、干扰素分泌增多)等，逆转了适应性免疫细胞的低应答状态。rhGCSF 可改善免疫细胞的活性，为临床外科防治术后感染提供了有力的依据。由于 rhGCSF 的血液半衰期仅有 3.5 h，患者需要每天 1～2 次频繁给药[4]。利用 PEG 化学修饰法对 rhGCSF 进行加工，可以使得 rhGCSF 长效化[5]。但是在常规的原液(成品)基础上再加工，修饰得率不高，生产成本是常规药的 20～60 倍，临床用药剂量又较常规 rhGCSF 的最大使用剂量由 300 μg/次提高到 6000 μg/次，是常规 rhGCSF剂量的 20 倍[6]。因此，寻找新的 hGCSF 长效化方法一直在继续。

    人血清白蛋白(HSA)是一种可溶性的球状非糖基化蛋白质，理论分子量为66471.35 D，含有585 个氨基酸和 17 对二硫键。每升人血液中含有50 g 血清白蛋白，是人体血液中蛋白质总量的一半以上。作为血液中的最主要和最基本的载体蛋白，其可携带和传递多肽分子、脂肪酸、类固醇和激素等小分子重要物质。白蛋白稳定的惰性也是维持血压的一个重要因素；同时白蛋白在血液中的半衰期约为14～20 d 左右[7]。利用白蛋白可抵御生物体内酶解作用的优势，在与治疗性蛋白质形成融合蛋白后，就使得治疗性蛋白质的半衰期获得大大延长。1992年，Yeh 等[8]首次提出了利用酵母分泌的白蛋白/CD4 融合蛋白用于人类疾病的治疗设想。对人血清白蛋白与治疗性蛋白质所形成的融合蛋白所进行研究 ......