周云国，洪葵

    ·综述·

    DNA甲基化与心力衰竭

    周云国，洪葵

    心力衰竭(简称心衰)是危害人类健康的一类重要疾病，可明显缩短寿命、降低患者生活质量。虽然药物治疗可缓解患者症状，延长患者生命，但其发病率和病死率仍然居高不下。因此，探究心衰的分子机制及特异性治疗措施已成为当今研究热点，尤其是心衰表观遗传学改变的研究越来越受到重视，其中 DNA 甲基化备受关注。以往研究发现动脉粥样硬化患者雌激素受体 α(ER-α)等抗增殖基因高甲基化，使血管平滑肌异常增生，促进动脉粥样硬化的发生[1]。11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD2)选择性地表达在醛固酮受体组织，主要作用就是抑制非选择性盐皮质激素激活导致体内钠潴留，进而影响血压的变化。编码 11β-HSD2 的基因 HSD11B2 的启动子区和第一个外显子区高度甲基化，可使相应组织和细胞的 11β-HSD2 表达减少。在体外人体细胞和大鼠体内细胞中，使用去甲基化药物 5-氮-2′-脱氧胞苷和普鲁卡因胺可以促进 11β-HSD2 的转录，进而增强11β-HSD2 活性。可见，HSD11B2 基因的甲基化与高血压有密切关联[2]。虽然表观遗传学研究发现组蛋白的修饰与心肌病理性增长、重构以及心衰有关联[3-4]，microRNA 能调节细胞增殖、分化、坏死，可以改变心血管疾病中一些基因的表达，与心肌肥大以及心衰的发生、发展有重要关系[5-6]；但是对于 DNA 甲基化与心衰的关系却知之甚少，而明确DNA 甲基化与心衰的关系问题，将有望为心衰提供一个新的治疗策略。现本文就相关研究进展予以综述。

    1 DNA 甲基化及其作用

    在基因组中除了 DNA 和 RNA 以外，还有许多调控基因的信息分子，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过对基因 DNA 和组蛋白的化学修饰、RNA 干扰以及蛋白质与蛋白质、DNA 和其他分子的相互作用，而影响和调节基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期遗传给后代，这就是表观遗传学(epigenetics)。其主要包括X 染色体剂量补偿、DNA 甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学等[7]，其中以 DNA 甲基化研究最多。DNA 甲基化是表观遗传学中研究最为深入的一种机制，它是一种酶介导的化学修饰过程，即在 DNA 甲基转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的作用下，将 1 个甲基添加至基因组 CpG 二核苷酸胞嘧啶的 5′-C 上，形成 5-甲基化胞嘧啶(5-methylcytosine) ......