齐相薇，张湘宁，黄培春

    作为生命的发源地，海洋具有丰富的生物多样性。多数无脊椎动物(如贝类和海绵类)不具有天然抵抗力，即内在免疫系统，需要合成具有生物学活性的次级代谢产物以获得相应的功能。这些代谢产物在保护宿主的生存和适应极端环境方面起着重要的作用，也是近年来药物研发的热点。由海洋生物提取、制备的抗癌药物作用于恶性细胞的标志性特征被归纳为：①易于对生长信号满足；②对拮抗生长的信号产生的效应不敏感；③对细胞凋亡机制的逃避；④不受限制的增殖能力；⑤持续的新生血管生成；⑥具有浸润与转移的能力[1]。

    本文拟从药物对细胞周期的调控作用和对细胞凋亡的诱导与增强作用两方面讨论目前已开发的海洋生物药物的抗癌活性，并对正处于研发阶段的药物可能的抗肿瘤机制进行探讨。

    1 对细胞周期的调控作用

    细胞周期是一个被紧密控制和协调组织的过程，调控着细胞的生存，该过程的紊乱，可导致细胞周期阻滞和细胞死亡。细胞周期由一个时相进展到下一时相，受到检查点的控制，DNA 损伤的刺激，激活 p53 的表达，作用于检查点机制，启动周期阻滞、DNA 修复和细胞凋亡[2]。

    癌细胞对负性生长调控与抗增殖信号的逃避在恶性增殖中起着重要的作用。pRb 蛋白功能的丧失，影响到抗增殖信号的发放，使癌细胞不再受到负性的调控。突变和组成性磷酸化都可以造成 Rb 调控环路的失活。Rb 的非磷酸化或低磷酸化都能抑制细胞周期的进展和细胞生长。细胞在活跃增殖的过程中，周期蛋白使 Rb 高磷酸化能有效去除这种阻遏作用。使 Rb 蛋白质组成型磷酸化的药物，在癌细胞中能有效地重建受控的生长与增殖。

    源于海洋的天然花柏烷型倍半萜 dactylone 与某些可食赤藻的次级代谢物具有结构和功能的相似性。研究结果表明，dactylone 及结构类似的化合物能减少恶性细胞转化和增殖[3]。该药物在非毒性剂量时可有效预防肿瘤的发生，其机制是通过抑制 cyclin D3、细胞周期依赖性激酶 4(cyclin-dependent kinase，CDK4)的表达和 Rb 的磷酸化从而阻滞肿瘤细胞由 G1期进展到 S 期，并诱导细胞发生凋亡。近年来，通过对海绵类海洋生物的研究证实，其活性成分通过作用于细胞周期的不同环节发挥抗肿瘤作用。Petrosia sp.海绵中分离到的聚乙炔醇 dideoxypetrosynol A可通过诱导 CDK 的抑制物 p16，并下调 pRb 的磷酸化，抑制人类单核细胞白血病细胞系 U937 的生长[4]。来自海绵mycalehentscheli 的化合物 peloruside 可抑制 Ha-ras 转化的细胞生长 ......