陈盈盈，张玉彬，顾觉奋

    ·综述·

    抗菌药物新靶位

    陈盈盈，张玉彬，顾觉奋

    近年来，由于过度使用抗生素，特别是滥用抗生素，病原菌日益广泛的耐药性已成为药物治疗中越来越常见的问题[1]。为了克服细菌的耐药性，特别是多重耐药性问题，人们需要运用新的思路去发掘新的抗生素，因此，探索新型抗菌机制已成为目前的迫切需要。本文综述了近几年发现的抗菌药物的新靶位，分别从作用于细菌(真菌)细胞壁、细胞膜、RNA 聚合酶、胞内代谢及调控等 4 方面来谈抗菌药物的新作用靶位。

    1 细胞壁

    肽聚糖(peptidoglycan)是构成细菌细胞壁的主要成分，革兰阳性和阴性细菌中都含有肽聚糖结构，因此肽聚糖的生物合成途径成为开发广谱抗菌药物的研究热点。

    D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖结构的组成成分，主要存在于二肽 D-丙氨酰-D-丙氨酸中，D-丙氨酸直接参与相邻肽聚糖链的交联。在原核生物中，D-丙氨酸的主要合成途径是通过丙氨酸消旋酶(Alr)催化 L-丙氨酸转化而来[2]。

    催化肽聚糖合成的胞浆步骤的酶包括烯醇丙酮转移酶MurA、黄素依赖还原酶 MurB 和 ATP 依赖的连接酶MurC、MurD、MurE 和 MurF，通过这些酶的作用，为UDPMurNAc 乙酰基侧链添加 L-丙氨酸、D-谷氨酸、内消旋二氨基庚二酸(M-DAP)或 L-赖氨酸、D-丙氨酸-D-丙氨酸二肽，生成 UDPMurNAc-五肽，之后移位酶 MraY 和糖基转移酶 MurG 催化 UDPMurNAc-五肽转化为脂质中间体 I 和 II。

    某些革兰阳性菌酶，如金黄色葡萄球菌 FemABX 酶以甘氨酰-tRNA 为底物，增加 5个甘氨酸残基，参与肽交联；肺炎链球菌 MurM 和 MurN 连接酶分别向脂质中间体 II添加 Ala/Ser 和 Ala。虽然这些酶不是广谱抗菌的靶位，但这些酶的抑制剂可能用于与青霉素协同治疗耐青霉素病原体。

    李冬和李卓荣[3]报道，5-氨基-呋喃糖苷衍生物大多有抗分枝杆菌的活性，也可以有效抑制丙氨酸消旋酶，其最低抑菌浓度为 3112 μg/ml。Sova 等[4]发现 1-(4-甲氧苯基磺酰氨基-)3-吗啉丙烷-2-磷酸二氢(图 1)，是目前为止最好的MurE 连接酶抑制剂，其 IC50为 6 μmol/L。其他作用于肽聚糖生物合成途径的靶点及其抑制剂如表 1 所示。

    2 细胞膜

    细菌中 FASII 系统的单功能酶已成为基因组驱动的新型抗菌药物靶标研究的热点[5] ......