张大为，赵明明，宋超，张岗，郭顺星

    HIV-1 整合酶是病毒复制所必需的酶[1]。在临床上，使用 HIV-1 整合酶(integrase，IN)抑制剂来治疗 HIV 感染被证明是非常有益的。目前，FDA 批准上市的第一个 HIV-1整合酶抑制剂 raltegravir 已作为一线药物用于临床[2-3]。与raltegravir 作用机制相同的另外一个药物 elvitegravir 目前正处于 III 期临床试验阶段[4]。Raltegravir 和 elvitegravir作为第一代整合酶抑制剂，其作用机制是抑制 HIV-1 整合酶链转移反应[5-6]，因此，它们被称为链转移反应抑制剂(strand transfer inhibitors，STIs)。随着 raltegravir 的广泛使用，病毒耐药也随之出现[7]。为了规避病毒耐药和开发出能与 STIs 协同作用的整合酶抑制剂，我们需要筛选出靶向整合过程中的不同步骤或不同位点的化合物。这类化合物的作用机制与 STIs 不同，所以称作第二代整合酶抑制剂。通过查阅文献，本文综述了第二代整合酶抑制剂的筛选靶点，主要包括 IN 的酶催化功能和非酶催化功能。

    1 整合酶的结构与功能

    1.1 整合酶的结构

    整合酶由 HIV-1 pol 基因 3' 末端编码，具有 288 个氨基酸残基(32 kD)，有 3 个结构域，即一个 N 端结构域(NTD)，一个催化核心区(CCD)和一个 C 端结构域(CTD)[8]。NTD 由 1 ～ 51 位氨基酸构成，包含一个高度保守的 HHCC(His-His-Cys-Cys)模序，可与 Zn2+形成HTH(helix-turn-helix)结构，体外实验表明 Zn2+对于整合酶的正确折叠、多聚化以及催化功能的行使具有关键作用；CCD 由 212 ～ 288 位氨基酸组成，包含一个保守且直接参与催化的 DDE(D64、D116、和 E152)模序；CTD 由212 ～ 288 位氨基酸残基组成，该结构域具有非特异性结合DNA 的能力[9]。由于 IN 可溶性差，科学家们至今尚未得到 HIV 整合酶完整的三维结构。2010 年，Hare 等[10]的一项研究得到了原型泡沫病毒(prototype foamy virus，PFV)的整合酶三维结构。作为逆转录病的 PFV，其整合酶与HIV 病毒整合酶结构十分类似，因此 PFV 整合酶与 DNA以及抑制剂的复合物晶体结构的获得为 HIV-1 整合酶三维结构的获得和 HIV-1 整合酶抑制剂的研究带来了可靠的参照 ......