李思阳，李壮，陈淑珍，章天，王淑琴，李毅，陶佩珍，李卓荣

    核苷(酸)类似物(NAs)是乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶抑制剂，它通过与内源性底物的竞争性结合或是嵌入病毒 DNA 作为链终止来发挥其抗病毒作用，是目前抗 HBV的主要药物品种之一。NAs 可以有效地降低细胞中 HBV的DNA 含量到检测水平以下，并且可以大幅改善临床及病理组织学表现[1]。但是，该类药物普遍存在肾脏毒性较大、易产生耐药和有交叉耐药等问题。替诺福韦(TFV)是无环腺嘌呤单核苷酸衍生物，是病毒逆转录酶或 DNA 聚合酶抑制剂，但由于其结构中磷酸基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床[2]。替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐(TFV-DF，图 1)为其双酯性前药，生物利用度有了一定的提高，但也只有 25%～40%(取决于饮食中脂肪含量)[3]。

    替诺福韦的磷酸十八烷氧乙基单酯衍生物(octadecyloxyethyl-tenofovir，ODE-TFV，图 1)，是抗 HBV 候选化学药物的一种新型结构。ODE-TFV 与TFV-DF 同为前药化合物，吸收进入体内后游离出活性成分 TFV 发挥抗病毒作用。因此，在应对临床病毒耐药性问题上，该药将具有与TFV-DF 及TFV 相似的特点，即药物本身不易发生耐药、与拉米夫定等环状核苷无交叉耐药。与临床药物 TFV-DF 相比，研究结果显示，ODE-TFV具有更强的化学稳定性和更高的口服生物利用度。本研究即是评价 ODE-TFV 在乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌细胞系 2.2.15 细胞和鸭肝炎病毒(DHBV)感染雏鸭模型中抗 HBV的活性，并评价其对肝脏病理的改善效果，为进一步的研究开发提供药效学数据。

    1 材料与方法

    1.1 主要材料

    1.1.1 药物 ODE-TFV 由本研究组分批合成，纯度为93.8%～97.2%。TFV-DF 由本研究组制备合成，纯度 98.7%，以 0.3% 羧甲基纤维素钠制备成悬液备用。阳性药物拉米夫定(3TC)为英国 Glaxo Wellcome公司生产，批号：2005110011，用生理盐水配制实验用溶液。

    图1 ODE-TFV 及TFV-DF结构式Figure1 Chemical structure of ODE-TFV and TFV-DF ......