邵 杰，吴 星，梁争论

    Toll样受体研究与疫苗研发

    邵 杰，吴 星，梁争论

    疫苗是控制传染病的主要手段，但目前疫苗的研发仍然处于经验阶段，多数疫苗的免疫机制尚不十分清楚，传统疫苗的研发思路在新型 HIV、HCV 等疫苗的研发中遭遇瓶颈，难以取得突破。Toll 样受体(TLRs)是模式识别受体(pattern recognition receptor，PRRs)的一种。TLRs 信号通路的激活，不仅诱导机体产生炎症反应，同时也促进 DC的成熟与 Th 细胞的分化，进而产生获得性免疫应答，因此有研究认为其处于沟通固有免疫与获得性免疫的核心地位[1]。研究表明，同时激活多条 TLRs 通路的疫苗具有更好的免疫效果，黄热疫苗的高免疫原性与其可同时激活树突状细胞(DC)多条 TLRs 通路相关[2]。在对麻疹、风疹、乙肝等疫苗免疫应答机制的研究中，也均发现存在特异激活的 TLRs 信号通路。TLRs 与下游接头分子的单核苷酸多态性，可影响乙肝、麻疹等疫苗效果，可能是该疫苗免疫无应答及低应答现象产生的原因。由于 TLRs 在诱导固有免疫的重要作用，目前研发的新型疫苗佐剂几乎均为 TLRs 的配体[3]。对 TLRs 作用机制的研究有助于深入认识疫苗的免疫机制，改进疫苗研发和评价的思路。本文对 TLRs 在疫苗免疫机制研究中的进展进行综述。

    1 TLRs 概述

    TLRs 为模式识别受体的一个重要家族，在宿主免疫细胞对微生物病原体识别以及应答过程中起到重要作用。Toll蛋白最早由法国科学家 Hoffmann 于 1996 年在研究果蝇时首先发现，该蛋白可识别病原微生物并激活机体的先天免疫，其研究成果发表在当年的 Cell 杂志上[4]。两年后，美国科学家 Beutler 证实哺乳动物小鼠中也存在类似的基因，且编码的受体蛋白同样能激活机体的天然免疫[5]。由于发现了 TLRs，两位科学家获得了 2011 年的诺贝尔医学或生理学奖。至今为止，人类已被确认的 TLRs 有 11 种，小鼠有 13 种[6]。TLRs 主要在固有免疫细胞表达，包括：DC、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、纤维母细胞等[7-12]；以及获得性免疫细胞，如：T 淋巴细胞、B 淋巴细胞等[13]。此外，在一些神经细胞中也发现 TLRs 表达[14]。不同的 TLRs 在细胞上的位置不同：TLR 1、2、4、5 和6 位于细胞表面，而 TLR 3、7、8 和 9 则主要位于细胞内[8, 10]。

    目前发现的 TLRs 皆为 I 型跨膜蛋白 ......