师明磊，赵志虎

    1999 年，Wolffe 和 Matzke[1]首次提出了当前广为认可的表观遗传定义，它包含三个要点：DNA 序列不变，表型改变，这种改变是可遗传的。经典遗传学信息提供了各种蛋白(包括表观遗传学修饰蛋白在内)、RNA 的结构信息，而表观遗传学信息则提供何时、何处合成何种蛋白及 RNA 的指令，从而严密地控制着蛋白及 RNA 的功能。表观遗传学赋予生物灵活而又强大的适应环境的能力，与人体的发育和疾病密不可分。

    1 表观遗传学的主要研究内容

    按照研究对象的不同，可以将表观遗传学研究内容分为五个层次：DNA 的修饰；组蛋白的修饰以及变异体；核小体定位与染色质重塑；非编码 RNA(non-coding RNA，ncRNA)；染色质三维构象。这五个层次的调节互相影响，形成复杂的调控网络以及精确的反馈机制，共同对基因表达进行调节。

    1.1 DNA 水平的修饰

    胞嘧啶甲基化是目前研究最充分的表观遗传修饰形式。在人类染色体，甲基化最常发生于 CpG 二核苷酸位点(CpG 岛)，最近报道 CpG 海滩(CpG island shores，基因组中距离 CpG 岛不超过 2 kb 的区域)亦含有较高水平的甲基化。发生在这两处的甲基化均抑制基因的表达。甲基化亦可发生在基因体内，此处甲基化水平通常与基因表达正相关。DNA 甲基化修饰主要受到 DNA 甲基化转移酶(DNMT)的调节，其中 DNMT3A 和 3B 主要负责在胚胎期进行从头合成甲基化，DNMT1 则主要负责甲基化状 态的维持。在肿瘤细胞中，抑癌基因、DNA 修复基因启动子区域会发生高甲基化，从而为进一步的染色体紊乱创造 条件。

    DNA 的去甲基化需要经历一个多步骤的过程。由于 甲基化现象的普遍存在，人们称 5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)为第 5 种碱基；其在 TET(ten-eleven translocation)家族蛋白的作用下可发生迭代氧化，依次形成 5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)，5-甲酰基胞嘧啶(5-formylcytosine，5fC)和 5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine，5caC)，分别被称为第 6，7，8 种碱基[2]，继而 5fC/5caC 可被 TDG(thymine-DNA glycosylase)切除，并被修复产生无修饰的胞嘧啶，从而完成甲基化和去甲基化间的循环。这些新碱基事实上是 DNA 脱甲基过程中的不同中间状态 ......