蒋忠科，张洋，郭连宏，姜蓉，孙承航

    具有血管内皮细胞生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制作用的链霉菌次生代谢产物2754R的研究

    蒋忠科，张洋，郭连宏，姜蓉，孙承航

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

    分离鉴定链霉菌 I06A-02754 发酵液中具血管内皮生长因子受体-2 酪氨酸激酶(VEGFR2-CD)抑制活性的强极性次生代谢产物。

    采用大孔吸附树脂、阴离子交换树脂、MPLC、HPLC 等分离手段对次生代谢产物进行分离纯化；通过 UV、IR、 HR-ESI 质谱、1D-NMR 和2D-NMR 对其结构进行鉴定，以ELISA 法检测其次生代谢产物对 VEGFR2-CD 的抑制活性；以 MTT 法检测化合物对肿瘤细胞的抑制活性。

    从发酵液的水溶性部分分离得到一个极性较大的胡桃霉素类次生代谢产物——2754R；其化学结构与胡桃霉素 D 一致，对 VEGFR2-CD 表现出一定的抑制活性；MTT 实验显示化合物 2754R 对 HepG2 细胞、MCF-7 细胞和 BEL-7402 细胞没有明显的抑制活性(IC50> 10 μmol/L)。

    化合物 2754R 是具有 VEGFR2-CD 活性的胡桃霉素类次生代谢产物。

    血管内皮生长因子受体 2； 链霉菌属； 胡桃霉素 D

    肿瘤血管的形成依赖于血管生长因子，如果阻断这种生长因子，则可以抑制肿瘤的生长[1-2]。血管内皮生长因子(VEGF)是同肿瘤血管形成、生长、转移及调节肿瘤脉管的通透性等方面密切相关的关键生长因子，同其受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)相结合发挥作用[3-5]。由于VEGF 的活性主要由 VEGFR2 来介导[5-7]，因此，以VEGFR2 为靶点开发抗肿瘤药物是重点研究方向。以 VEGFR2 为靶点的抗肿瘤药物已有一些上市，如 Sorafenib、Sunitinib、Pazopanib 等[8]。VEGFR2-CD 是 VEGFR2 的胞内区，具有受体酪氨酸激酶活性。Zhao 等[9]和 Solowiej 等[10]研究表明，VEGFR2-CD 抑制剂对 VEGFR2 同样具有抑制活性，并认为其作为酪氨酸激酶抑制剂筛选模型是可行的。通过以 VEGFR2-CD 为靶点的酶抑制剂筛选，获得了一株阳性链霉菌株——I06A-02754，并从其发酵液水溶性部分分离得到具有 VEGFR2-CD抑制活性的强极性化合物 2754R。本文报道了化合物 2754R 的分离纯化和结构确认及其对 VEGFR2-CD 的抑制活性和对肿瘤细胞的细胞毒作用 ......