张黎，黄维金，许雪梅，王佑春

    去唾液酸糖蛋白受体的研究现状

    张黎，黄维金，许雪梅，王佑春

    100050 北京，中国食品药品检定研究院艾滋病性病病毒疫苗室(张黎、黄维金、王佑春)；100005 北京，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院生物物理及结构生物学系(许雪梅)

    去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)，也被称为肝细胞半乳糖/N-乙酰基葡糖胺受体，或者Ashwell-Morell 受体[1]。它主要表达于肝窦状间隙的肝实质细胞表面，是第一个被发现的凝集素。由于它结合配体的钙离子依赖性，因此属于 C 型凝集素。ASGPR 能够介导去唾液酸化的糖蛋白被肝细胞内吞降解[2]。目前已知的 ASGPR 的配体非常多，提示其在糖蛋白代谢、脂代谢、凋亡细胞降解、调节凝血、介导病毒进入细胞和自身免疫性炎症反应等多个生理环节均发挥着重要的作用[3]。

    1 ASGPR 的发现

    大约 48 年前(1965 – 1966 年)，一位研究血浆铜蓝蛋白(ceruloplasimin)的生物化学家 Morell 在一次晚饭时，向朋友 Ashwell 提到了他在研究蛋白半衰期中的困难。Ashwell 于是建议他在蛋白的半乳糖末端标记3H[1]。Morell 通过两种方法对血浆铜蓝蛋白进行了标记，一种方法去掉了末端的唾液酸，而另一种保留有唾液酸。在接下来的实验中，Morell 惊奇地发现，这两种蛋白的半衰期有着巨大的差别，去掉唾液酸的蛋白半衰期大大缩短，并且在肝脏聚集。进一步的研究发现，ASGPR 为介导去唾液酸蛋白在肝细胞溶酶体降解的受体，该受体能够特异性地识别循环糖蛋白的半乳糖(Gal)或N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)。从兔肝脏纯化的 ASGPR 能够凝集去唾液酸化的人血和兔血红细胞，并且刺激去唾液酸化的淋巴细胞的有丝分裂。在此研究的基础上，人们发现了一系列细胞表面识别碳水化合物的受体，后来被称为凝集素[1]。因此，ASGPR 是第一个被发现的凝集素。

    2 ASGPR 的基因和结构

    ASGPR 由两个 II 型单次跨膜糖蛋白亚基组成，主要亚基 ASGR1(H1)和次要亚基 ASGR2(H2)[4]。哺乳动物的 H1和 H2 高度保守并且来自于同一个祖先基因[2]。目前只有 H1 CRD 区的晶体结构被解开，由于高度同源性，H2 被认为与 H1 有类似的结构。ASGR1 由约 40 个氨基酸的 N 端细胞内结构域、约 20 个氨基酸的单次跨膜区(transmembrane domain ......